Wilms肿瘤1相关蛋白通过N6-甲基腺苷修饰稳定细胞间黏附分子1，从而促进败血症诱发的弥漫性血管内凝血

《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Wilms Tumor 1-associated Protein Promotes Sepsis-induced Disseminated Intravascular Coagulation by Stabilizing Intercellular Adhesion Molecule 1 Via N6-methyladenosine Modification

DIC的WTAP调控机制研究中，WTAP通过m6A修饰稳定ICAM1 mRNA促进内皮细胞粘附和凝血级联反应激活，shRNA敲低WTAP可抑制ICAM1和TF表达，改善DIC大鼠模型凝血参数及微血栓形成。

　　

摘要

背景

弥漫性血管内凝血（DIC）是一种危及生命的疾病，其特征是凝血失控和全身性炎症，通常由败血症引发。最近的研究强调了N6-甲基腺苷（m6A）修饰在调节内皮功能障碍和凝血途径中的作用。然而，Wilms肿瘤1相关蛋白（WTAP）——作为m6A甲基转移酶复合体的一个组成部分——在败血症诱导的DIC中的具体作用仍不清楚。

方法

使用LPS刺激人脐静脉内皮细胞（HUVECs）以建立体外炎症模型。通过shRNA技术下调WTAP的表达，并通过qPCR、Western blot和RIP检测分析其对细胞间黏附分子1（ICAM1）和组织因子（TF）表达的影响。使用放线菌素D处理来评估ICAM1 mRNA的稳定性。利用体内败血症诱导的DIC大鼠模型来评估凝血参数、组织病理变化以及WTAP和ICAM1、TF在WTAP下调后的表达情况。

结果

LPS刺激显著增加了HUVECs中的WTAP表达和m6A修饰水平，导致ICAM1表达增加和TF活性增强。WTAP下调减少了ICAM1和TF的表达以及TF活性。RIP和mRNA稳定性检测证实WTAP通过m6A修饰来稳定ICAM1 mRNA。在DIC大鼠模型中，WTAP下调改善了凝血参数，减少了肺和肾组织中的微血栓形成，并抑制了凝血级联反应。

结论

WTAP通过m6A修饰稳定ICAM1 mRNA，从而在LPS刺激的HUVECs中增加ICAM1表达并增强TF活性。在大鼠中下调WTAP可改善败血症诱导的DIC。