综述：重新连接大脑免疫：靶向小胶质细胞代谢在神经退行性疾病中的神经保护作用

《Metabolic Brain Disease》：“Rewiring brain immunity: targeting microglial metabolism for neuroprotection in neurodegenerative disorders”

本综述系统阐述了小胶质细胞代谢重编程在神经退行性疾病中的核心作用。文章揭示了促炎（M1样）与抗炎/消退（M2样）表型分别依赖于有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）/脂肪酸氧化（FAO）的代谢特征，并深入探讨了AMPK、mTOR、HIF-1α等关键代谢感受器的调控网络。作者进一步总结了靶向小胶质细胞代谢的药物（如二甲双胍、雷帕霉素）、生酮饮食及肠道菌群调节等创新治疗策略，为通过重塑小胶质细胞免疫代谢平衡来对抗神经炎症、实现神经保护提供了新的治疗视角。

　　

引言

从急性损伤（如中风、创伤性脑损伤）到慢性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症），神经炎症是贯穿神经系统和神经精神疾病谱系的一个普遍标志。这一复杂的炎症过程主要由大脑的常驻巨噬细胞——小胶质细胞所控制。小胶质细胞是高度可塑的细胞，在静息状态下不断监测微环境，执行清除细胞碎片、错误折叠蛋白质、提供神经营养支持等至关重要的稳态功能。然而，在面对病原体相关分子模式或危险相关分子模式等刺激时，小胶质细胞迅速激活，其功能表型发生动态变化，从神经保护性的清道夫角色转变为神经毒性的促炎效应器。近年来的证据表明，这些表型变化本质上受到小胶质细胞代谢重极化的内在调控。

代谢调节器与传感器

小胶质细胞的功能状态由其复杂的代谢状态网络精密调控，其中关键的代谢传感器和调节器包括AMP活化蛋白激酶（AMPK）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和缺氧诱导因子1α（HIF-1α）。

作为细胞的能量传感器，AMPK在AMP/ATP比率升高时被激活，进而通过抑制mTORC1等途径促进分解代谢，抑制合成代谢，推动小胶质细胞向依赖OXPHOS和FAO的抗炎/消退（M2样）表型极化。相反，mTOR（尤其是mTORC1复合物）作为营养和生长因子的传感器，在营养充足时被激活，促进蛋白质合成和细胞生长，同时抑制自噬，其激活驱动小胶质细胞向依赖有氧糖酵解的促炎（M1样）表型转变。HIF-1α是细胞应对缺氧反应的关键转录因子，在炎症刺激下即使常氧环境中也能稳定存在，它通过上调糖酵解相关基因表达，促进糖酵解代谢，并抑制OXPHOS，从而强化促炎表型。这些代谢通路之间存在复杂的交叉对话，例如AMPK可抑制mTORC1，而mTORC1又能促进HIF-1α的翻译，共同构成一个精细的调控网络，决定小胶质细胞的命运。

疾病中的小胶质细胞代谢重编程

阿尔茨海默病

在阿尔茨海默病中，小胶质细胞试图清除Aβ斑块，但长期暴露于Aβ和tau蛋白会导致其代谢功能失调。AD中的小胶质细胞常表现出葡萄糖代谢受损、OXPHOS功能下降和线粒体功能障碍。同时，会出现脂滴积累和脂质代谢异常，这与清除Aβ和tau蛋白的能力下降有关。这种代谢失调导致持续的促炎状态，释放如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）等细胞因子，加剧神经炎症和神经元损伤，形成恶性循环。

小胶质细胞的病理变化具有阶段依赖性。早期，小胶质细胞表现出暂时的、具有保护作用的M2样/吞噬细胞特征，试图清除Aβ。随着疾病进展和病理蛋白负荷增加，其代谢转向功能失调的M1样表型，其特征是OXPHOS缺陷和糖酵解增强，并伴有严重的线粒体过度分裂和脂滴积累，导致无法消退的神经炎症。

帕金森病

在帕金森病中，小胶质细胞参与清除错误折叠的α-突触核蛋白。然而，持续暴露于α-突触核蛋白聚集体，特别是其寡聚体，会诱导小胶质细胞向促炎表型转化，并伴随代谢向糖酵解偏移。这种代谢重编程常伴有线粒体功能障碍和溶酶体功能受损，导致有缺陷的线粒体和未降解的α-突触核蛋白积累，进而激活NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体，释放IL-1β等促炎因子，加剧多巴胺能神经元的变性。与PD相关的基因突变，如PINK1和Parkin，会损害线粒体自噬（mitophagy），进一步恶化线粒体质量控制和代谢稳态。

多发性硬化症

在多发性硬化症的不同阶段，小胶质细胞/巨噬细胞的代谢状态动态变化。在急性炎症期，这些细胞主要呈现促炎（M1样）代谢特征，倾向于有氧糖酵解，以快速产生促炎因子和活性氧，导致脱髓鞘和轴索损伤。在缓解或试图再髓鞘化期间，细胞可向抗炎/消退（M2样）表型极化，更依赖OXPHOS和FAO，为清除髓鞘碎片、支持少突胶质细胞分化和髓鞘修复提供能量。然而，在进展型MS中，小胶质细胞可能无法有效转变为促消退代谢状态，或因持续存在的髓鞘碎片而出现慢性激活，导致低度炎症和再髓鞘化失败。脂滴的异常积累形成“泡沫样小胶质细胞”表型，与疾病进展密切相关。

缺血性中风和创伤性脑损伤

在中风或创伤性脑损伤后的急性期，小胶质细胞迅速激活并转向高度糖酵解的M1样状态，以支持即时促炎反应。随后，在损伤半暗带等区域，小胶质细胞可转变为更倾向于OXPHOS依赖的修复性表型，促进废物清除、血管生成和神经发生。然而，如果这种代谢转换延迟或失败，持续的糖酵解代谢会导致慢性炎症，加剧继发性脑损伤和长期神经功能缺损。小胶质细胞的代谢状态直接影响其吞噬活性、神经营养因子分泌和组织重塑功能。

肠道微生物组衍生代谢物

肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，可以通过血脑屏障直接影响小胶质细胞。丁酸盐等SCFAs具有抗炎特性，可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和激活G蛋白偶联受体（如GPR43）等方式，促进小胶质细胞向OXPHOS/FAO依赖的M2样表型转变，增强其吞噬功能和修复能力。肠道菌群失调（dysbiosis）导致SCFAs减少，与神经退行性疾病相关。因此，通过益生菌、益生元或饮食干预调节肠道菌群，成为间接调控小胶质细胞代谢和神经炎症的新策略。

治疗策略

AMPK激活剂

二甲双胍和AICAR等AMPK激活剂能促进小胶质细胞向抗炎/修复的M2样表型转变。其机制包括抑制核因子κB（NF-κB）炎症通路、抑制NLRP3炎症小体激活、增强自噬和吞噬功能，以及促进代谢向OXPHOS/FAO转换。临床前研究表明，二甲双胍能改善AD和PD模型中的病理和行为缺陷，其临床转化正在探索中。

mTOR抑制剂

雷帕霉素通过抑制mTORC1，可抑制促炎代谢状态，诱导自噬，并促进小胶质细胞向OXPHOS依赖的表型转变，从而减少促炎因子产生，增强清除病理性蛋白（如Aβ、α-突触核蛋白）的能力。其在多种神经退行性疾病模型中也显示出神经保护作用，但其全身性免疫抑制作用限制了其长期应用。

酮体补充

β-羟基丁酸（BHB）等酮体可作为替代能源，并具有直接的抗炎和神经保护作用。BHB能抑制NLRP3炎症小体，表观遗传调节基因表达，并促使小胶质细胞代谢转向OXPHOS。生酮饮食或外源性酮体补充在AD、PD和癫痫等疾病的临床前模型中显示出潜力。

脂质代谢调节

针对小胶质细胞脂质代谢的调节是另一个治疗方向。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs，特别是PPAR-γ）激动剂可以促进FAO，减少脂质堆积，诱导小胶质细胞向抗炎表型转变，在AD模型中被研究用于减轻神经炎症。

HIF-1α调节剂

抑制HIF-1α活性可以阻断促炎糖酵解偏移。开发选择性HIF-1α抑制剂，可能有助于将小胶质细胞代谢重新编程为更氧化、节能的状态，从而抑制神经炎症。

肠道微生物组调节

通过益生菌、益生元或粪便微生物移植（FMT）等方式调节肠道菌群，增加有益SCFAs（如丁酸盐）的产生，可以间接影响小胶质细胞的代谢和功能，诱导其向抗炎表型转变，为神经退行性疾病的治疗提供了新途径。

局限性与未来展望

该领域面临诸多挑战，包括小胶质细胞表型的复杂性、动物模型与人类生理的物种差异、缺乏直接反映体内小胶质细胞代谢状态的无创生物标志物、药物递送至中枢神经系统的困难以及长期调节的安全性问题。未来研究需要开发更先进的体内代谢成像技术、单细胞多组学方法，以高分辨率解析小胶质细胞亚群的代谢特征。同时，需要寻找更具脑穿透性和细胞选择性的调节剂，并探索个性化组合疗法。发现可靠的生物标志物对于患者分层和治疗评估至关重要。通过克服这些障碍，靶向小胶质细胞代谢重编程有望为神经退行性疾病带来新一代疾病修饰疗法。

结论

小胶质细胞的代谢重编程是决定其在神经退行性疾病中发挥神经保护还是神经毒性作用的核心环节。促炎表型与抗炎/消退表型之间的转换受到AMPK、mTOR、HIF-1α等关键代谢通路的核心调控。针对这些通路的干预措施，如药物调节、营养干预和肠道菌群调控，通过重塑小胶质细胞的免疫代谢平衡，为对抗慢性神经炎症、促进病理清除和实现神经保护提供了前所未有的机遇。尽管存在转化挑战，但深入理解并精确调控小胶质细胞代谢，无疑是开发神经退行性疾病有效疗法的一个充满希望的新前沿。