综述：长链酰基辅酶A合成酶：生物学功能、疾病与治疗靶点

《Molecular Biomedicine》：Long-chain acyl-CoA synthetases: biological functions, diseases and therapeutic targets

本综述系统梳理了长链酰基辅酶A合成酶（ACSL）家族在脂肪酸代谢、铁死亡（ferroptosis）等关键生理病理过程中的核心作用，重点阐述了ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6五种亚型在代谢性疾病、癌症、心脑血管疾病等中的分子机制，并探讨了以其为靶点的合成化合物（如Triacsin C、苯并咪唑衍生物）和天然产物（如麦角固醇、表没食子儿茶素没食子酸酯）的治疗潜力，为相关疾病的精准治疗提供了新视角。

　　

长链酰基辅酶A合成酶（ACSL）家族是脂肪酸（FA）代谢通路中的关键酶系，负责将长链脂肪酸（LCFA）激活为脂肪酰基辅酶A（acyl-CoA），进而调控脂肪酸的代谢流向与脂质稳态。该家族包含ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6五个成员，各亚型在组织分布、亚细胞定位及底物偏好上存在显著差异，从而介导了多样化的生物学功能与疾病关联。

结构与催化机制

ACSLs属于腺苷酸形成酶超家族，其核心催化结构域为AMP结合域，通过保守序列模体与ATP的腺嘌呤和核糖部分相互作用。催化过程分两步：首先，ATP与脂肪酸羧基反应形成脂肪酰基-腺苷一磷酸（acyl-AMP）中间体；随后，辅酶A攻击该中间体，生成酰基-CoA并释放AMP。各亚型基因定位、外显子数目及蛋白异构体形式各异，例如ACSL4存在变体1（主要转录本）和脑特异性变体2，ACSL5则包括长、短和外显子20跳跃三种异构体。

底物特异性与亚细胞定位

ACSL1偏好激活棕榈油酸、油酸和亚油酸，主要定位于线粒体外膜、内质网（ER）和质膜，在肝脏和脂肪组织高表达。ACSL3优先活化肉豆蔻酸、月桂酸、花生四烯酸和二十碳五烯酸，分布于线粒体、ER和脂滴（LD），高表达于脑和前列腺。ACSL4特异性激活高不饱和脂肪酸（HUFA），如二十二碳六烯酸（DHA）、肾上腺酸、二十碳五烯酸（EPA）和花生四烯酸（AA），定位于ER、过氧化物酶体和线粒体相关膜，在肾上腺、卵巢、睾丸和脑中丰富。ACSL5广泛活化C16-C18不饱和脂肪酸，主要位于线粒体，在小肠、肝脏、脾脏等多组织表达。ACSL6则以DHA为首选底物，高表达于大脑和睾丸，其亚细胞定位尚不明确。

生物学功能

ACSLs的核心功能是引导脂肪酸进入代谢通路，如β-氧化、甘油三酯（TG）和磷脂（PL）合成。ACSL1通过其N端与肉碱棕榈酰转移酶1b（CPT1b）相互作用，促进脂肪酸β-氧化。ACSL3和ACSL4定位于ER和过氧化物酶体，主要参与脂质合成，其中ACSL4对维持膜流动性及类固醇激素生物合成至关重要。ACSL5调控胞质中酰基-CoA形成，用于复杂脂质合成或线粒体β-氧化。ACSL6则倾向于将脂肪酸导向TG和PL合成。

非经典功能方面，ACSL1通过过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ（PPARα/γ）信号介导炎症反应，并通过铁死亡抑制蛋白1/辅酶Q10（FSP1/CoQ₁₀）通路发挥抗铁死亡作用。ACSL3通过激活单不饱和脂肪酸（MUFA）和促进脂滴积累抑制铁死亡。ACSL4作为铁死亡的关键促进因子，通过活化多不饱和脂肪酸（PUFA）形成PUFA-CoA，并酯化为易发生脂质过氧化的PUFA-PLs，从而增加细胞对铁死亡的敏感性。ACSL5作为免疫依赖性肿瘤抑制因子，通过主要组织相容性复合体I类（MHC-I）抗原呈递增强CD8⁺ T细胞毒性。ACSL6则通过富集DHA在生殖细胞和视网膜中，支持正常精子发生和视觉功能。

疾病中的病理生理角色

在代谢性疾病中，ACSL1通过线粒体脂肪酸转运酶（FAT/CD36）增强长链酰基-CoA产生，促进脂肪酸氧化（FAO），改善代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）。ACSL4表达升高加剧MAFLD，其抑制可通过增强线粒体呼吸和PPARs信号缓解肝脂肪变性。ACSL5作为SIRT6靶点，通过促进FAO缓解MAFLD。在糖尿病中，ACSL1巨噬细胞中高表达加剧炎症，而ACSL4通过铁死亡参与胰腺β细胞功能损伤。ACSL4还驱动糖尿病肾病、视网膜病变等并发症进展。

在癌症领域，ACSL4通过富集膜PUFA促进脂质过氧化，增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，但其在乳腺癌放疗中抑制DNA损伤反应又导致放射抵抗。ACSL3在肺癌中沉默可诱导铁死亡，并与抗PD-1免疫疗法协同抑制肿瘤进展。ACSL1在结直肠癌中通过铁死亡通路促进肿瘤发展，而ACSL5通过抑制NOD样受体家族CARD结构域包含5（NLRC5）增强MHC-I呈递。ACSL3在肝细胞癌（HCC）中通过合成1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱（POPC）激活PPARα通路，促进脂质代谢与肿瘤生长。

心脑血管疾病中，ACSL4上调加剧脑缺血/再灌注（I/R）损伤和蛛网膜下腔出血后神经炎症，其抑制可减轻铁死亡介导的神经元死亡。ACSL1在慢性压力超负荷下保存心肌能量，但敲低后又促进心肌梗死后的再生修复。

神经退行性疾病方面，ACSL4促进阿尔茨海默病中铁死亡，而ACSL3通过脑源性神经营养因子（BDNF）和血管内皮生长因子C（VEGF-C）信号缓解病理。ACSL1通过促进脂滴生物发生加重帕金森病神经炎症。

治疗靶点开发

合成化合物Triacsin C作为非特异性ACSL抑制剂，通过调节脂代谢在MAFLD和癌症联合治疗中展现潜力。苯并咪唑衍生物化合物13作为高选择性ACSL1抑制剂，有效抑制TG合成并具良好药代动力学特性。天然产物麦角固醇作为ACSL1变构激动剂，增强肝细胞FAO发挥降脂作用。虾青素通过结合ACSL4的LEU691残基抑制酶活性，减轻铁死亡。表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）通过miR-450b-5p/ACSL4轴抑制铁死亡，保护心肌缺血损伤。辣椒素促进ACSL4泛素化降解，抑制结直肠癌铁死亡。

传统中药方剂如HJ11汤剂通过抑制ACSL4介导的铁死亡减轻心肌I/R损伤；甘草泻心汤则通过TEA域转录因子4（TEAD4）/ACSL4信号缓解溃疡性结肠炎铁死亡。

总结与展望

ACSL家族作为脂代谢与铁死亡的核心调控节点，其功能多样性源于亚型特异性表达、定位及底物偏好。未来研究需深入探索ACSL1/3在铁死亡中的拮抗作用、ACSL6在神经胶质瘤中的潜在价值，以及ACSL亚型在代谢-免疫交叉对话中的双重调控角色。针对特定亚型的高选择性抑制剂开发与临床转化，将为代谢性疾病、癌症及心脑血管疾病提供精准治疗新策略。