综述：药物开发中的计算机模拟临床试验：一项系统性综述

《Therapeutic Innovation & Regulatory Science》：In Silico Clinical Trials in Drug Development: A Systematic Review

本综述系统回顾了计算机模拟临床试验（ISCT）在药物开发中的应用现状与前景。文章指出，ISCT通过整合机制模型与临床数据，在肿瘤、罕见病及儿科疾病等难以开展传统试验的领域展现出巨大潜力，是模型引导药物开发（MIDD）的关键技术。然而，当前ISCT的应用仍面临模型透明度不足（仅24%研究公开代码）、数据可及性低（仅20%公开合成数据）等挑战，需进一步推动方法标准化与结果可重复性以提升其监管接受度。

　　

引言

药物开发过程成本高昂且耗时漫长。近年来，计算模型在临床研究中的应用日益受到关注，其角色已从替代数据源发展为支持新药研发、市场维护和药物重定位的重要工具。计算机模拟临床试验（ISCT）作为模型引导药物开发（MIDD）的核心组成部分，通过模拟生物系统和患者结局生成数字证据，为传统临床试验难以覆盖的领域（如罕见病和儿科疾病）提供了创新解决方案。本文通过系统性文献综述，旨在梳理ISCT在医学应用中的现状，并重点分析其在药物开发中的方法学进展与应用场景。

方法

术语定义

ISCT的定义因领域和监管机构而异。国际标准化组织（ISO）将其描述为“在医药产品、医疗器械或医疗干预的开发或监管评估中使用个体化计算机模拟”。美国食品药品监督管理局（FDA）进一步强调ISCT通过“虚拟队列”模拟患者解剖和生理变异，用于评估设备安全性或有效性。本研究采用Musuamba等提出的简明定义：ISCT是“基于建模与模拟技术的药理疗法或医疗器械试验类别”，其数字证据可补充或替代体内临床试验。需区分数据分析与数据生成：ISCT的核心是通过模拟而非实验观察生成数据。

IS模型涵盖从完全机制性到完全数据驱动的模型类型。机制模型基于理论规则和算法（如药代动力学（PK）/药效学（PD）模型），而数据驱动模型依赖观测数据推断规则。常见模型包括生理药代动力学（PBPK）、定量系统药理学（QSP）及群体PK（popPK）模型等。人工智能（AI）技术虽能增强模型预测能力，但需谨慎外推。

文献检索与筛选

研究检索了PubMed和ClinicalTrials.gov截至2023年12月31日的文献与试验。纳入标准聚焦于应用IS方法生成合成数据的研究，排除仅用于图像处理或远程参与试验的“虚拟试验”。最终筛选出202篇文献和48项试验，其中76篇文献和19项试验与药物开发直接相关。

结果

研究概况与趋势

ISCT相关研究数量呈上升趋势，2023年显著增长。文献主要发表于《Journal of Medical Imaging》和《Medical Physics》等期刊，临床试验多集中于美国和欧洲。地理分布显示，ISCT方法论研究具全球性，但实际应用仍以欧美为主导。

疾病领域分布

根据国际疾病分类第11版（ICD-11），ISCT应用最广泛的领域为肿瘤学（16.3%文献涉及特定药物），其次为影响健康状态的因素（如影像学筛查，占22.3%）。罕见病和儿科疾病仅分别覆盖14篇文献和5项试验，突显了数据匮乏对这些领域应用的制约。

药物开发中的模型应用

在76篇药物开发相关文献中，主流模型为PBPK（23.7%）、QSP（23.7%）和PK/PD（15.8%）。8篇文献（10.5%）整合了AI方法。模型校准与验证高度依赖临床数据（42篇用于校准，46篇用于验证），其次为临床前数据（26篇用于校准）。机制知识与临床数据的结合是提升模型科学可信度的关键。

可重复性挑战

仅23.7%的研究提供开源代码，30.3%使用商业软件。19.7%的研究公开了生成的合成数据，6.5%的数据需经申请获取。模型方程未充分公开的问题（18.4%）限制了结果验证与推广。

典型案例分析

1. 1.
   儿科罕见病应用：Carlier等（2018）通过机制模型模拟骨形态发生蛋白（BMP）治疗胫骨假关节病（CPT）的效果，结合机器学习识别患者亚群，展示了ISCT在小样本疾病中的价值。
2. 2.
   肿瘤耐药研究：Delobel等（2023）利用微分方程模型模拟替莫唑胺（TMZ）治疗低级别胶质瘤（LGG）的耐药机制，通过虚拟双胞胎探索优化给药方案。
3. 3.
   儿科感染疾病试验：cASPerCF试验（NCT04966234）计划基于模型推导泊沙康唑在囊性纤维化（CF）患儿中的剂量，但结果尚未公开。

讨论

ISCT在补充临床证据、优化试验设计方面潜力显著，尤其适用于传统试验难以实施的领域。然而，其发展仍面临三大挑战：

1. 1.
   方法学与应用的脱节：文献与临床试验注册库的重叠缺失，反映ISCT从研究到实践的转化不足。
2. 2.
   数据与模型透明度：临床数据是模型校准的基石，但合成数据的共享程度低，阻碍了独立验证。
3. 3.
   监管标准化需求：模型验证框架的缺失是影响监管接受度的关键因素。

未来需加强模型验证、推动开源文化，并建立跨学科合作生态，以充分发挥ISCT在个性化医疗和药物开发中的变革性作用。