《Die Orthop?die》：Rebound-Hyperkalz?mie nach Denosumab-Therapie bei einem 13-j?hrigen Jungen mit aneurysmatischer Knochenzyste des Humerus – ein Fallbericht
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编辑短评：针对儿童良性骨肿瘤“超说明书”使用RANKL抑制剂Denosumab后如何安全停药这一空白，德国美因茨大学医学中心团队报告1例13岁男孩出现致命性反跳性高钙血症（rebound hypercalcemia），经液体复苏、Zoledronat与Furosemid成功逆转。研究首次系统呈现儿童骨重塑活跃期突然解除RANKL阻断后的全身性钙代谢风暴，为儿科骨肿瘤辅助治疗的监测方案与序贯抗骨吸收策略提供直接证据。
一块看似普通的青少年肱骨近端动脉瘤样骨囊肿（aneurysmal bone cyst, ABC），在历经刮除、非血管化腓骨移植、弹性髓内钉（ESIN）固定后仍反复局部进展，于是临床医生把目光投向成人骨质疏松“明星药”——RANKL单抗Denosumab。尽管该药在儿童属超说明书使用，但其强力抑制破骨细胞、减少骨破坏的理论诱惑让医患决定“放手一搏”。8个月内仅给予4次皮下注射，病灶果然获得控制；然而停药仅16周，13岁男孩却因腹痛、双膝痛再次急诊，血清总钙飙升至3.8 mmol/L，伴肾功能减退与双侧肾增大、IIb度肾钙沉着症。全骨MRI更呈现“圣诞树”般多灶性骨髓水肿：从股骨远端、胫腓骨到前臂，所有干骺端同时亮起高信号——仿佛整个骨骼同时被点燃。一场罕见的“反跳性高钙血症”正在上演，其背后机制是生长板附近被长期“囚禁”的破骨前体在RANKL阻断突然解除后集体“越狱”，叠加儿童旺盛的骨塑建（modeling）与重塑（remodeling），导致钙库瞬间崩塌。
为回答“儿童短期Denosumab治疗后是否会出现危及生命的钙代谢反跳”，Beatrice Jung等在美因茨大学医学中心开展了这例前瞻性密切随访的临床观察。作者通过连续8天血清学与影像学监测，证实：
高钙血症与肾损伤呈可逆性；
一次性小剂量Zoledronat（0.05 mg/kg）联合晶体液、Furosemid阶梯利尿可在8日内使血钙与肌酐双双正常；
全身骨髓水肿与干骺端硬化为“反应性高转换”影像标志；
即使总剂量受限，Denosumab仍可在骨骼未成熟个体触发系统性钙风暴。
论文最终发表于2025年11月《Die Orthop?die》，为儿科骨肿瘤辅助治疗的停药管理敲响警钟。
关键技术速览（≤250字）
病例来自德国大学三级骨科中心；采用重复静脉水化+电解质替代、一次性双膦酸Zoledronat、小剂量Furosemid阶梯利尿；每日监测血清总钙、肌酐、CRP与尿钙；使用3.0 T全骨MRI（T1、T2脂肪抑制）评估骨髓水肿范围；超声量化肾钙沉着程度；EKG排除QT间期缩短。
研究结果
• 临床与实验室风暴：患者呈现乏力、弥漫性腹痛与膝痛，总钙3.8 mmol/L（正常2.2–2.7），肌酐1.23 mg/dl，尿素升高，磷与碱性磷酸酶正常；PTH、25-OH-VitD、TSH均排除原发内分泌病因。
• 影像“燃烧骨”现象：MRI示双侧股骨、胫腓骨、桡尺骨远端及右肱骨近端骨髓水肿，提示过度骨转换；X线前臂远端出现片状干骺端硬化，对应快速钙沉积。
• 急性肾损伤机制：腹部超声示双肾长径>同龄P，髓质回声增强符合IIb度Nephrokalzinose，与钙超载滤过负荷一致。
• 干预效果：经3 L/d液体、口服转静脉补钾、一次性Zoledronat及3×5 mg Furosemid，血钙在第8天降至2.4 mmol/L，肌酐第4天即回正常；骨髓水肿在6周后随访MRI明显减退。
结论与讨论
作者指出，Denosumab通过阻断RANKL→抑制破骨细胞成熟，在成人骨质疏松或骨巨细胞瘤中已证实“停药后反跳”可致多发椎体骨折；而儿童因生长板附近骨重塑速率高5–10倍，一旦突然撤药，积聚的破骨前体爆发性分化，骨小梁表面短时间内释放大量钙离子，若同时存在ABC愈合后的局部富钙基质，则形成“双重钙库”，极易演变为系统性高钙血症与肾钙沉着。该病例首次以连续影像-生化证据链揭示：
即使“低剂量、短疗程”亦不豁免风险；
反跳可发生于末次用药后3–4个月，恰与多数儿科随访间隔错位；
一次性小剂量双膦酸可有效“软着陆”，提示未来可考虑预防性给予Bisphosphonate overlap或阶梯减量策略。
此报告为儿童骨肿瘤多学科团队提供了可操作的监测模板：停药后至少每4周检测血钙、肌酐，必要时早期干预；同时呼吁制药企业与监管机构加快儿科适应症及停药方案的循证研究，以免“救命”变成“致病”。
