药物与寄生虫：罕见非肿瘤性胃肠道疾病的病理诊断挑战与策略

《Die Pathologie》：Rare non-neoplastic gastrointestinal diseases–drugs and bugs

本文针对药物损伤和寄生虫感染这两类罕见非肿瘤性胃肠道疾病诊断难题，系统梳理了其与炎症性肠病(IBD)、缺血等常见病的组织学重叠特征，总结了关键病理模式（如淋巴细胞/中性粒细胞炎症、隐窝凋亡等）及特定药物（如霉酚酸酯、免疫检查点抑制剂）和寄生虫（如血吸虫、蓝氏贾第鞭毛虫）的特征性改变，为病理医师在日常实践中识别这些易被忽视的实体提供了重要诊断策略和形态学依据。

　　

在当代医疗实践中，胃肠道疾病的诊断版图正悄然发生着变化。随着人口老龄化进程加速和复杂药物治疗方案（包括免疫抑制剂和生物制剂）的广泛应用，由药物引起的胃肠道损伤日益增多。与此同时，在全球旅行和移民潮的推动下，一些原本在发达国家少见的寄生虫感染也重新进入临床视野。然而，这两类疾病——"药物"和"寄生虫"——却给病理医师带来了独特的诊断挑战。它们的组织学改变往往缺乏特异性，与常见的炎症性肠病(IBD)、缺血性肠病、自身免疫性疾病或感染性肠炎等存在显著重叠，使得准确诊断变得异常困难。

这一问题在奥地利Kepler大学医院的Lena Angerer、Tobias Zauner和Rupert Langer团队的最新研究中得到了深入探讨。他们的论文《罕见非肿瘤性胃肠道疾病—药物与寄生虫》发表于病理学权威期刊《Die Pathologie》，系统性地阐述了这两类疾病的关键病理特征和诊断策略，为临床病理医师提供了宝贵的诊断工具。

研究背景与意义

胃肠道作为宿主与大量外源性物质（包括微生物和药物）相互作用的动态界面，经常暴露于各种潜在损伤因素中。药物不良反应可影响高达8%的服药患者，临床表现局限于腹泻、腹痛、便秘、恶心、呕吐、出血或溃疡等有限模式。组织学上，这种损伤模式的重叠使得药物诱导的改变可能模拟原发性胃肠道疾病。有限的临床信息和缺乏特异性特征常常阻碍明确诊断，因此在疑难病例中保持高度怀疑至关重要。

另一方面，寄生虫感染虽然在发达国家相对少见，但由于全球旅行和移民而保持其相关性。诸如血吸虫、类类圆线虫或蓝氏贾第鞭毛虫等生物可以模拟IBD、肿瘤，或引起意外的嗜酸性或肉芽肿性炎症。准确识别这些感染至关重要，因为一些蠕虫感染与慢性并发症（包括癌症或纤维化）相关。

关键技术方法

本研究基于临床病理学观察，通过系统文献回顾和病例分析，总结了药物和寄生虫引起的胃肠道病理改变。研究重点包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、免疫检查点抑制剂(ICI)、秋水仙碱/紫杉烷类药物以及离子交换树脂等引起的特征性病理模式，同时对蓝氏贾第鞭毛虫病、阿米巴病和血吸虫病等寄生虫感染的组织学特征进行了详细描述。分析基于常规苏木精-伊红(H&E)染色以及特殊染色技术（如PAS、Ziehl-Neelsen），并结合临床病史进行综合判断。

药物引起的胃肠道病理学改变

NSAID诱导的胃肠道损伤

非甾体抗炎药引起的损伤临床表现通常非特异性，从因隐匿性失血导致的缺铁性贫血到慢性狭窄形成引起的亚急性小肠梗阻症状（即"膈肌病"）。一个关键的临床特征是上胃肠道症状与显著黏膜损伤之间的相关性差。严重危及生命的并发症如出血或穿孔可能在没有任何预警症状的情况下发生。

组织学上，NSAID损伤的表现因部位而异。在胃中，NSAIDs经典地引起胃黏膜溃疡，但也可能表现为反应性胃病，其特征是胃小凹增生伴有典型的螺旋状外观、黏膜水肿和固有层纤维肌增生，所有这些都伴有明显的炎性细胞缺乏。在小肠中，NSAIDs主要引起非特异性溃疡和糜烂；长期使用NSAID的一个罕见但重要的并发症是膈肌病，其特征是薄而同心性的隔膜导致狭窄。在大肠中，NSAID相关损伤通常表现为非特异性斑片状炎症，有时伴有糜烂和溃疡，主要位于右半结肠。

秋水仙碱和紫杉烷诱导的胃肠道损伤

秋水仙碱和紫杉烷干扰微管功能，导致有丝分裂停滞。临床上，这两种药物类别都表现为恶心、呕吐、腹痛和腹泻。对于服用秋水仙碱的患者，这些胃肠道症状是毒性的最早和最常见表现，可能很严重甚至致命，特别是在肾功能或肝功能受损的患者中。对于接受紫杉烷类化疗的患者，类似的胃肠道副作用很常见，但通常被认为是治疗的预期细胞毒性效应。

组织病理学效应对这两种药物类别惊人地相似，并且特征性地局限于上皮的增殖区室，如隐窝，而成熟的、分化的表面上皮不受影响。标志性的组织学特征包括隐窝内细胞凋亡显著增加和停滞在中期（metaphase）的上皮细胞积累。许多停滞的细胞显示出特征性的"环状有丝分裂"，浓缩的染色体形成圆形或花环状构型。这些变化可能伴有反应性上皮异型性，包括核增大、假复层化和正常核极性的丧失。

免疫检查点抑制剂(ICI)诱导的结肠炎

ICI诱导结肠炎的主要临床症状是腹泻，常伴有腹痛和发热。发病通常是延迟的，抗CTLA-4治疗开始后中位时间为6-8周，抗PD-1/PD-L1药物为3-6个月。如果不治疗，病情可能迅速进展为严重并发症，如中毒性巨结肠或穿孔。

组织病理学上，ICI诱导的结肠炎是一个极好的模仿者，呈现出一系列重叠的损伤模式；在同一活检组织中出现多种模式是诊断的有力线索。最常见的模式包括：伴有中性粒细胞性隐窝炎和隐窝脓肿的急性活动性结肠炎，类似于感染性结肠炎；伴有结构扭曲和基底浆细胞增多的慢性活动性模式，模仿炎症性肠病(IBD)；伴有显著隐窝细胞凋亡的凋亡模式，类似于移植物抗宿主病(GVHD)；以及组织学上与淋巴细胞性或胶原性结肠炎相同的模式。

晶体（吸附剂和树脂）

吸附剂和治疗性树脂，如聚苯乙烯磺酸钠（Kayexalate，用于通过结合腔内钾治疗高钾血症）和司维拉姆（一种用于慢性肾病高磷血症的磷酸盐结合剂），是胃肠道标本中经常遇到的不可吸收药物。在高浓度下，这些药物可能引起黏膜损伤，包括缺血、坏死、间质纤维化、溃疡和伴有晶体沉积的糜烂。

Kayexalate与缺血、黏膜坏死和潜在穿孔相关，尽管它也可以在没有明显损伤的情况下存在。组织学上，Kayexalate晶体在H&E染色中呈亮紫色，具有独特的鱼鳞状图案。司维拉姆同样可引起胃肠道黏膜损伤；其晶体呈黄色或粉红色，也显示鱼鳞状外观。

寄生虫感染

蓝氏贾第鞭毛虫病

蓝氏贾第鞭毛虫是一种引起肠道感染（贾第虫病）的原生动物寄生虫。它是全球最常见的水源性非病毒非细菌腹泻病原因之一，每年报告病例超过3亿例。感染可能无症状或与腹泻、腹痛、吸收不良和体重减轻相关。

蓝氏贾第鞭毛虫在其生命周期中经历两个主要阶段：感染性的包囊阶段和增殖性的滋养体阶段。感染性包囊通过粪-口途径传播，主要是摄入含有蓝氏贾第鞭毛虫包囊的污染水或食物。人与人之间的传播也很常见，而动物对人的传播较少见。

感染主要集中在小肠近端。滋养体附着在肠细胞的微绒毛上但保持非侵入性。一旦脱落，滋养体通过小肠并在到达结肠时形成包囊。包囊通过粪便排出。

蓝氏贾第鞭毛虫滋养体呈梨形，含有两个细胞核。侧面观呈椭圆形，类似"指甲剪"，大小从10到20微米不等。感染引起小肠绒毛萎缩和隐窝增生。上皮内淋巴细胞增多和固有层轻度炎症。然而，在大多数情况下，黏膜形态正常。因此，评估绒毛间隙是病理医师在签发十二指肠活检报告时非常重要的最后一步，不容错过。

阿米巴病

溶组织内阿米巴是一种引起阿米巴病的原生动物寄生虫。虽然90%的溶组织内阿米巴感染保持无症状，但每年有近5000万人出现症状，导致高达10万人死亡。感染分布全球，主要影响社会经济地位较低和公共卫生资源有限的地区。

溶组织内阿米巴存在于两个生命阶段：感染性的包囊形式和阿米巴样滋养体形式。包囊耐受胃酸，通过小肠，并在回肠末端或结肠中脱囊释放滋养体阶段。滋养体摄取细菌和颗粒物，通过二分裂复制，并在结肠内形成包囊。包囊通过粪便排泄到环境中。

感染通常位于盲肠和直肠。虽然大多数病例无症状，但阿米巴性结肠炎通常表现为水样或血性腹泻、食欲不振、腹痛和体重减轻的亚急性、渐进性发作。在罕见情况下，患者可能进展为暴发性结肠炎，表现为发热、严重血性腹泻和腹膜炎的临床体征。这种危重状况与肠坏死、穿孔和中毒性巨结肠相关，并与高死亡率相关。

最常见的发现是黏膜固有层中的烧瓶状溃疡或糜烂。发现黏膜有限破裂，伴有向黏膜下层的侧向延伸。黏膜表面覆盖着由炎性细胞、坏死碎屑和纤维蛋白组成的炎性渗出物。滋养体在此渗出物中被识别。黏膜层也可见水肿和杯状细胞减少。滋养体显示圆形至卵圆形形态，大小从6到40微米不等。它们表现出伪足样突起、小圆核和浓缩染色质的周边缘。细胞质用高碘酸-雪夫(PAS)染色呈阳性，并呈现颗粒状外观。它们也可能难以与组织细胞区分，这个问题可以通过针对组织细胞标记物（如CD68）的免疫组织化学染色来解决。

血吸虫病

血吸虫是引起慢性血吸虫病的吸虫寄生虫属，主要影响肠道和肝脾系统。感染涉及多个其他器官系统，包括脾脏、中枢神经系统和泌尿生殖道。六种主要血吸虫种类已知感染人类：日本血吸虫、曼森血吸虫、埃及血吸虫、湄公血吸虫、间插血吸虫和马来血吸虫。

肠道血吸虫病是指由血吸虫感染引起的急性和慢性肠道炎症，特别是日本血吸虫、曼森血吸虫或湄公血吸虫，但通常不是埃及血吸虫。传播发生在接触含有中间宿主螺的淡水时。尾蚴，寄生虫的感染形式，穿透人类皮肤。虫卵随后迁移到肝小静脉，在那里成熟为成虫。成虫然后迁移到肠系膜静脉或膀胱静脉丛，雌性在那里产卵，最终通过粪便或尿液排出。

胃肠道血吸虫病通常影响降结肠、乙状结肠和直肠。大多数病例无症状，而其他病例表现为发热、腹泻、腹痛、肠梗阻和便血。临床上，它可以模仿其他胃肠道疾病，如克罗恩病、急性病毒和细菌感染以及其他寄生性蠕虫感染。肿块形成的炎症反应可能类似息肉或癌症。也有报道严重气肿的病例。

宏观上，肠道血吸虫病通常表现为黄色、颗粒状黏膜，也可能表现为息肉样病变。可以观察到溃疡、水肿和出血。组织病理学发现包括黏膜下纤维化、急性和慢性炎症、含有血吸虫卵的多核巨细胞和非坏死性肉芽肿。值得注意的是，血吸虫卵PAS阴性，但对Ziehl-Neelsen(ZN)染色可能反应不同（即曼森血吸虫卵ZN阴性，埃及血吸虫卵ZN阳性）。在疾病进展过程中，虫卵发生钙化，伴随着受影响区域纤维组织的逐渐积累。

研究结论与意义

本研究系统阐述了药物和寄生虫引起的胃肠道病理改变的多样性和复杂性，强调了准确诊断面临的挑战和应对策略。药物诱导的损伤和寄生虫感染都可能诱发一系列黏膜改变、溃疡、炎症和其他病变，通常与原发性胃肠道疾病或彼此之间具有重叠的临床和组织学模式。

准确诊断依赖于彻底的组织病理学评估和患者病史的了解，因为感染和药物诱导的损伤可能模仿原发性胃肠道疾病或彼此模仿。对于药物，特征性发现——如Kayexalate或司维拉姆等独特晶体，或紫杉烷/秋水仙碱治疗下观察到的环状有丝分裂等典型特征——可作为重要的诊断线索，但并非普遍存在。寄生虫的检测在明显或丰富时可能更容易，但在大的溃疡性炎症病变情况下，临床外观甚至可能模仿恶性肿瘤。

病理医师和临床医师之间的密切合作，以及考虑旅行史、流行病学史和用药史等，对于有效识别和管理这些模仿性实体至关重要。本研究为病理医师在日常实践中识别这些罕见但重要的疾病实体提供了实用的诊断框架和策略，有助于减少误诊和改善患者管理。