可持续整合细胞生物学：CENP-C的“关联定罪”分析揭示着丝粒功能新机制

《Chromosome Research》：Sustainable integrative cell biology: CENP-C is guilty by association

本研究通过“关联定罪”（Guilt-by-Association, GBA）策略，重新分析公共泛癌蛋白质组数据，探索着丝粒蛋白CENP-C的功能关联网络。研究发现CENP-C与黏连蛋白（cohesin）、核纤层蛋白（lamin B1）及核有丝分裂装置蛋白（NuMA）等存在显著相关性，提示其在染色体分离、核结构调控中的新作用，为着丝粒功能研究提供了新视角。

　　

在细胞生物学领域，着丝粒作为染色体分离的核心结构，其蛋白组成和功能调控一直是研究热点。自1984年人类着丝粒蛋白（CENP）家族被发现以来，科学家们逐步揭示了CENP-A、CENP-B和CENP-C等核心蛋白在着丝粒组装和功能执行中的关键作用。然而，传统研究多聚焦于蛋白质间的直接互作或共定位关系，对于不直接相互作用但参与同一通路的蛋白关联仍缺乏系统探索。此外，随着高通量技术的普及，海量的组学数据被沉积于公共数据库，其中大量信息尚未被充分挖掘。这些问题促使研究者思考：能否通过数据挖掘策略，从现有资源中发现着丝粒蛋白的新功能线索？

为了回答这一问题，爱丁堡大学细胞生物学研究所的Natalia Y. Kochanova、Itaru Samejima和William C. Earnshaw团队在《Chromosome Research》上发表了题为“Sustainable integrative cell biology: CENP-C is guilty by association”的研究。他们提出“可持续整合细胞生物学”理念，通过对已发表的泛癌蛋白质组数据集进行再分析，以CENP-C为切入点，采用“关联定罪”方法探索其功能关联网络。

研究主要基于两种技术方法：一是利用R语言对泛癌蛋白质组数据集（包括949个细胞系的8,498个蛋白和1,172个患者样本的15,312个蛋白组）进行Spearman相关性分析；二是通过基因本体（GO）术语和合成致死相互作用验证关联分析的可靠性。研究人员将缺失值（NA）替换为零以计算蛋白丰度间的秩相关性，并利用“ggridges”包和ggplot2进行数据可视化。

关联分析验证功能关联的可靠性

研究首先验证了GBA方法的有效性。通过计算同一GO术语下蛋白间相关性的中位数，发现功能相关蛋白的关联强度显著高于数据集整体水平（图1A、1B）。此外，合成致死相互作用对的蛋白相关性也呈现正向偏移（图1C、1D），表明相关性分析能捕捉功能通路中的协同关系。

CENP-C与黏连蛋白的意外关联

以CENP-C为查询蛋白，研究发现其与黏连蛋白复合物亚基（RAD21、SMC1A、SMC3）及黏连蛋白加载因子NIPBL在多个数据集中均呈高度正相关（表1、表2）。这一关联在既往实验中得到佐证：CENP-C缺失导致有丝分裂染色体上黏连蛋白水平升高1.74倍（图2），提示CENP-C可能通过调控黏连蛋白的着丝粒稳定性影响染色体分离。近期研究也证实，黏连蛋白可通过稳定CCAN复合物中的CENP-C促进着丝粒功能（Haase et al., 2025）。

核纤层与NuMA的关联提示新功能

除黏连蛋白外，CENP-C还与核纤层蛋白LMNB1、核膜相关蛋白LAP2α、核有丝分裂装置蛋白NuMA及mRNA加工因子FIP1在两组独立数据中重复出现（表1、表2）。这些关联暗示CENP-C可能参与核结构维护与纺锤体组装。例如，NuMA作为纺锤体极组织者，其与CENP-C的协同可能影响染色体列队；而核纤层蛋白的关联则提示着丝粒与核膜在细胞周期中的潜在互动。

CENP-E独立于CCAN的功能路径

对着丝粒相关蛋白的聚类分析显示，多数CCAN和NDC80复合物成员间存在正相关，而CENP-E（着丝粒相关驱动蛋白）与这些蛋白的关联较弱或呈负相关（图3A、3B）。这表明CENP-E可能通过独立于CCAN的路径（如BubR1介导的招募）参与染色体运动，支持其作为纤维冠成分的功能特异性。

Ki-67与染色体乘客复合物的关联

在细胞系数据中，Ki-67（染色体周围层蛋白）与染色体乘客复合物（CPC）成员（Aurora B、INCENP等）及纺锤体相关蛋白（TPX2、KIF22）高度相关。尽管Ki-67被认为主要起“表面活性剂”作用，这一关联提示其可能参与有丝分裂调控网络，尤其在异染色质与核仁外围的互动中。

本研究通过GBA分析揭示了CENP-C在着丝粒功能中的新关联，不仅证实了其与黏连蛋白的已知互动，还发现了与核结构蛋白的潜在协同。这些结果拓展了对着丝粒功能的理解，表明其不仅局限于染色体分离，还可能参与核组织、纺锤体组装等过程。研究提出的“可持续整合细胞生物学”策略为利用公共数据资源发现新生物学假设提供了可行路径，未来结合生化验证将有望揭示这些关联的分子机制。