从营养不良相关糖尿病到“5型糖尿病”：表型变异而非重新分类的学术争议

《Diabetologia》：From malnutrition-related diabetes mellitus to ‘type 5 diabetes’: phenotypic variation, not reclassification

本刊推荐：针对Trimble等人提出的将撒哈拉以南非洲地区营养不良相关的胰岛素依赖型糖尿病定义为“5型糖尿病”的观点，Gupta与Misra撰文质疑，指出现有证据不支持将其视为独立分型。作者通过批判性分析强调，该群体实为经典糖尿病类型在营养不良环境影响下的表型变异，呼吁开展大规模研究明确营养不良与糖尿病类型的因果关系，而非仓促重新分类。

　　

在糖尿病研究领域，分类体系的清晰与科学直接关系到疾病的诊断、治疗和公共卫生策略的制定。历史上，营养不良相关糖尿病 mellitus (MRDM) 曾被认为是一种独特的糖尿病类型，尤其在与慢性营养不良相关的地区，如部分撒哈拉以南非洲 (Sub-Saharan Africa, SSA) 和南亚地区。其特征通常包括低体重指数 (BMI)、胰岛素依赖以及相对不易发生酮症。世界卫生组织 (WHO) 曾将其纳入分类系统，但后来因缺乏足够证据表明营养不良本身直接导致糖尿病而将其移除。然而，近年来，有学者试图以新的名称，如“类型5糖尿病”，重新将这类临床表现定义为独立的疾病实体，这引发了学术界的广泛讨论和质疑。

针对这一趋势，发表在著名期刊《Diabetologia》上的一篇由Lovely Gupta和Anoop Misra撰写的信件文章，对Trimble及其同事提出的“类型5糖尿病”概念进行了深入剖析和批判。研究人员开展此项分析，旨在回应近期学术讨论中可能出现的概念混淆，强调当前证据基础不足以支持将营养不良环境下的胰岛素依赖糖尿病重新分类，并倡导更为严谨的研究方向。问题的核心在于，我们观察到的这些临床现象——主要出现在资源有限地区的瘦弱个体中，表现为胰岛素依赖但可能缺乏典型的自身免疫标志物——究竟代表了一种由营养不良直接触发的全新糖尿病病理生理机制，还是仅仅是已知糖尿病类型（如1型糖尿病和2型糖尿病）在特定恶劣环境（如长期营养剥夺）影响下所呈现出的表型变异？这个问题至关重要，因为错误的分类可能导致不当的治疗建议和公共卫生干预，而模糊的定义则阻碍了科学探究的深入。

为了澄清这一关键问题，Gupta和Misra并未进行新的原始实验，而是对现有文献，特别是支持“类型5糖尿病”概念的近期综述和相关原始研究，进行了批判性的评估和整合分析。他们的研究方法侧重于逻辑论证和证据权衡，主要涉及几个层面：首先，剖析Trimble等人论述的科学严谨性，指出其主要是历史报告的叙述性综合，缺乏新的原创性数据；其次，评估“类型5糖尿病”或MRDM诊断标准的模糊性和循环论证问题；再者，审查来自不同地区（如埃塞俄比亚和印度）的研究数据，以检验其同质性或异质性；最后，探讨营养不良与糖尿病之间的因果关系这一根本性难题。通过这种基于现有证据的批判性分析，研究人员旨在揭示当前概念的缺陷，并指出未来研究应遵循的道路。

主要分析结果

概念界定模糊与证据薄弱

分析指出，Trimble等人提出的“类型5糖尿病”概念存在显著的概念混淆。其核心定义依赖于低BMI和胰岛素依赖等非特异性特征，而“营养不良”这一前提在多数研究中定义不清或根本未定义，仅以低BMI作为不可靠的替代指标。这种模糊且带有循环论证色彩的标准——例如，将胰岛素依赖且低BMI的糖尿病直接归因于营养不良，却又用这些特征来定义该类型——使得科学验证变得几乎不可能。研究人员强调，缺乏应用全球领导层营养不良倡议 (Global Leadership Initiative on Malnutrition, GLIM) 等标准化营养不良诊断标准的研究，进一步削弱了MRDM或“类型5糖尿病”声称的与营养不良关联的可信度。

临床表型呈现显著异质性

通过对引用的关键研究数据的分析，Gupta和Misra揭示了所谓“类型5糖尿病”群体内部的异质性，而非同质性。例如，在非洲埃塞俄比亚农村地区，Balcha等人的研究发现，大多数胰岛素依赖的糖尿病患者实际上具有自身免疫性1型糖尿病的免疫遗传特征（如自身抗体阳性）。这表明，这些患者本质上属于1型糖尿病谱系，其低BMI可能反映了诊断延迟、贫困或疾病本身导致的消耗，而非一种独特的病因。相反，在印度南部的大型队列研究中，Mohan等人发现瘦型糖尿病（lean diabetes）患者更符合2型糖尿病谱系的一端，其特征是HbA1c_1c升高、C肽 (C-peptide) 水平较低且更常需胰岛素治疗，但与肥胖型2型糖尿病是一个连续谱系，而非独立实体。这些来自不同地域的迥异模式无法被简单地归入同一个“类型5糖尿病”类别中。

因果关系悬而未决

一个根本性的问题——是营养不良导致了糖尿病，还是糖尿病（尤其是未得到充分诊断和治疗的糖尿病）导致了营养不良和消瘦——至今仍未解决。文章指出，经过数十年的推测，仍然缺乏来自所谓流行区的大规模当代队列研究来明确这种因果关系。如果MRDM或“类型5糖尿病”确实是一个重大的公共卫生问题，那么理应存在更多强有力的流行病学数据支持，但现实是这类数据非常匮乏。

分类学争议与术语混乱

文章批评了仓促引入“类型5糖尿病”这一术语的做法。目前，既定的糖尿病分类系统（如WHO和美国糖尿病协会 American Diabetes Association, ADA 的分类）并未正式认可“类型3”、“类型4”或“类型5”糖尿病。疾病的分类应当基于独特的病理生理机制以及对治疗有明确意义，而不能仅仅因为患者处于不利的营养状况下，表现出已知疾病类型的描述性变异就进行重新分类。这种做法只会增加混乱，而非促进理解。

研究结论与意义

通过系统的批判性分析，Gupta和Misra得出结论：当前证据不支持将营养不良环境下出现的胰岛素依赖糖尿病重新分类为“类型5糖尿病”这样一个独立的实体。他们认为，现有的观察结果更好地被解释为已知糖尿病类型（主要是1型和2型糖尿病）的表型变异，这些变异是由长期营养不良等环境因素所修饰和影响的。这种表型变异可能包括诊断延迟导致的极度消瘦、酮症抵抗的差异表现以及自身抗体检测的局限性等。

这项分析的意义重大。首先，它呼吁糖尿病研究界和临床医生保持谨慎，避免基于薄弱证据和模糊定义进行疾病重新分类，这有助于维护糖尿病分类系统的科学性和临床实用性。其次，它强调了环境因素，特别是营养状况，在修饰糖尿病临床表现方面的重要性，提醒临床医生在资源有限地区诊治糖尿病患者时需充分考虑社会经济和营养背景。最重要的是，它为未来的研究指明了方向。文章强调，当前迫切需要的不是重新贴标签，而是开展设计严谨、大规模、有足够随访时间的当代研究，这些研究应使用标准化的营养不良评估工具（如GLIM标准），旨在厘清营养不良对不同糖尿病类型的影响，并深入探索其背后的机制。只有这样，才能真正增进对这类复杂临床情况的理解，并最终改善患者的诊疗和预后。总之，这篇发表于《Diabetologia》的批判性文章，为当前关于糖尿病分类的讨论注入了必要的理性思考，捍卫了科学严谨性，并引导研究力量投向真正需要解答的关键问题上。