一项泛癌症分析揭示了谷氨酰胺酶1（GLS1）在肿瘤代谢和免疫逃逸中的致癌作用：一项生物信息学分析

《Hormones & Cancer》：A pancancer analysis reveals the oncogenic role of glutaminase 1 (GLS1) in tumor metabolism and immune evasion: a bioinformatics analysis

代谢重编程调控免疫细胞功能，GLS1作为谷氨酰胺代谢关键酶，其致癌机制及预后价值在TCGA多癌种分析中被系统研究。结果显示GLS1高表达与肾盂癌、肝细胞癌等患者预后不良显著相关（HR=1.01-1.02，p<0.01），并调控DNA甲基化（与DNMT1-3B正相关）、免疫微环境（免疫细胞浸润量与GLS1表达正相关）、免疫检查点基因（如PD-L1相关系数达0.47）及肿瘤突变负荷（TMB）等指标，提示GLS1通过mTOR/JAK/STAT3等通路影响肿瘤进展。该研究为代谢-免疫联合治疗提供了理论依据。

　　
代谢重编程与谷氨酰胺代谢酶GLS1的致癌机制及临床意义分析

研究背景指出，肿瘤细胞的代谢重编程不仅是其增殖的基础，更通过影响免疫细胞功能重塑肿瘤微环境（TME）。在能量代谢相关研究中，谷氨酰胺代谢酶GLS1因其关键作用备受关注。该酶作为谷氨酰胺代谢的起始酶，其表达水平与多种肿瘤生物学行为存在潜在关联，但具体作用机制尚未完全阐明。

研究方法采用多癌种分析策略，基于TCGA数据库整合33种肿瘤类型的数据，涵盖基因表达、蛋白表达、基因组变异、免疫微环境及表观遗传学等多维度指标。首先利用GTEx正常组织数据库建立对照基准，结合CCLE细胞系数据验证GLS1的生物学特性。通过 TIMER2平台系统评估肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）组成，结合TISIDB数据库分析免疫检查点基因网络。在表观遗传学层面，采用GSEA技术解析KEGG和HALLMARK通路富集特征，并利用CPTAC蛋白组学数据验证mRNA表达与蛋白水平的对应关系。

关键研究发现显示：GLS1表达水平在11种肿瘤中显著高于正常组织（p<0.001），在肾盂癌、肝癌和间皮瘤中呈现预后相关性（HR=1.01-1.02）。值得注意的是，GLS1蛋白表达与mRNA表达存在高度一致性（r>0.5），但存在组织特异性差异，如结直肠癌蛋白表达显著高于正常组织，而乳腺癌则呈现相反趋势。

免疫微环境分析揭示双重调控机制：在肾癌、脑胶质瘤等病例中，GLS1高表达伴随免疫检查点基因（如PD-L1）表达上调（r=0.36-0.47），同时免疫细胞浸润度（CD4+T细胞）呈现负相关（r=-0.25-0.32）。这种矛盾现象提示肿瘤可能通过GLS1代谢产物调控免疫抑制微环境——一方面促进免疫检查点表达形成抑制网络，另一方面通过限制谷氨酰胺供应削弱T细胞功能。特别是在结直肠癌中，GLS1与CD8+T细胞浸润呈显著正相关（r=0.51），这种免疫细胞类型特异性关联值得深入探究。

表观遗传学研究发现GLS1代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）通过双重途径影响肿瘤进展：一方面作为DNA甲基转移酶的辅因子（DNMT1-3B），在15种肿瘤中与甲基化酶活性呈正相关（p<0.05）；另一方面通过调控mTOR和JAK-STAT3信号通路影响肿瘤代谢。值得注意的是，在尿路上皮癌中检测到GLS1突变热点（深删除型占67%），提示该基因可能存在肿瘤特异性突变模式。

临床预后分析显示，GLS1表达水平与患者生存期存在复杂关系：在肾癌、肝癌等实体瘤中呈现显著预后价值（HR=1.01-1.02，p<0.01），但在卵巢癌等血液系统肿瘤中反而具有保护性（HR=0.99，p=0.02）。这种差异可能与肿瘤代谢类型相关——实体瘤更依赖葡萄糖代谢，而血液肿瘤细胞线粒体谷氨酰胺代谢占主导地位。

机制研究揭示GLS1通过多维度网络影响肿瘤生物学行为：1）代谢层面：作为谷氨酰胺代谢核心酶，其抑制剂CB-839可显著增强化疗敏感性；2）表观遗传层面：α-KG通过DNMT活性调控基因组甲基化模式，影响抑癌基因沉默；3）免疫调控层面：通过调节PD-1、CTLA-4等检查点蛋白表达，同时影响中性粒细胞（NLR）和巨噬细胞极化状态。

该研究首次系统建立GLS1与肿瘤免疫微环境的定量关系模型，发现其表达水平与以下免疫参数呈显著相关性（p<0.01）：① TILs密度（r=0.19-0.36） ② 免疫细胞耗竭特征（CD8+T细胞PD-L1共表达） ③ 瘢痕组织形成程度（StromalScore负相关）。这些发现为开发代谢-免疫联合疗法提供了理论依据。

研究局限性主要体现为：① 基于数据库的关联分析需通过类器官和移植瘤模型验证；② 未涵盖SLC1A5等谷氨酰胺转运体对代谢网络的影响；③ GLS1蛋白磷酸化修饰（如Ser/Thr位点）的调控机制尚不明确。后续研究建议开展GLS1靶向药物（如CB-839）与免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）的协同治疗临床前研究。

该研究在临床转化方面具有重要价值：通过开发GLS1表达水平检测生物标志物，可对特定肿瘤亚群进行精准分层。对于GLS1高表达且免疫检查点富集的肿瘤（如结直肠癌、肺癌），推荐采用GLS1抑制剂联合免疫检查点阻断剂的组合疗法；而对于低表达且存在免疫抑制微环境的肿瘤（如卵巢癌），建议探索谷氨酰胺补充联合免疫激活策略。

研究还发现肿瘤甲基化水平与GLS1表达存在动态平衡：在肾癌等实体瘤中，GLS1高表达伴随DNA甲基化酶活性增强（DNMT3A+25.3%），而间皮瘤中呈现相反趋势（DNMT3A-18.7%）。这种表观遗传调控的异质性提示需要分亚型制定代谢干预策略。

值得注意的是，在肝癌（LIHC）中发现GLS1表达与MSI状态存在双向调控：一方面通过α-KG影响MMR基因（MLH1等）表达（r=0.23-0.31），另一方面又通过JAK-STAT3通路增强TMB（突变负荷）水平（r=0.41）。这种矛盾关系提示可能存在肿瘤微环境中的代谢-免疫交叉对话机制。

临床转化研究显示，在已进行GLS1抑制临床试验的肺癌和结直肠癌中，联合免疫治疗可显著提升客观缓解率（ORR+15.2%）。这种协同效应可能源于双重机制：① 直接抑制肿瘤细胞谷氨酰胺代谢；② 解除免疫抑制微环境。特别是在携带GLS1 amplification突变（占病例12.7%）的亚组中，联合治疗疗效提升幅度达28.6%。

该研究为代谢重编程与免疫治疗的整合提供了新思路：通过GLS1表达水平指导治疗策略选择，高表达患者推荐代谢干预联合免疫检查点阻断，低表达患者则考虑免疫激活剂与谷氨酰胺补充的联合应用。这种分层治疗策略在肾癌（HR=1.01）和膀胱癌（HR=1.02）的队列中已显示临床可行性。

未来研究方向应聚焦于GLS1代谢产物的分子机制解析，特别是α-KG作为表观遗传调控因子与免疫检查点蛋白的相互作用网络。建议开展多组学整合分析（代谢组+单细胞转录组+空间蛋白组），以明确GLS1在肿瘤免疫代谢微环境中的精准调控节点。此外，开发基于GLS1表达与免疫状态的联合预测模型，有望为个性化治疗提供更精准的生物标志物。