综述：纳米医学与营养保健品基纳米载体对癌症干细胞的特异性递送：靶向药物递送至STEM前沿

《Hormones & Cancer》：Nanomedicine and nutraceutical-based nanocarriers for specific delivery to cancer stem cells: targeted drug delivery at the STEM frontier

本综述深入探讨了纳米医学与营养保健品（Nutraceuticals）在靶向癌症干细胞（CSCs）治疗中的协同潜力。文章系统阐述了CSCs作为肿瘤复发和耐药根源的生物学特性，详细介绍了各类纳米载体（如脂质体、聚合物纳米粒）如何克服营养保健品（如姜黄素、白藜芦醇）自身药代动力学缺陷，并通过靶向CD44、CD133等CSC生物标志物实现精准递送。综述还展望了生物仿生、微流控、人工智能（AI）等新兴技术在未来克服临床转化挑战中的关键作用，为开发根除CSCs的新型疗法提供了前沿视角。

　　

癌症干细胞：复发与耐药的根源

癌症干细胞（CSCs）是肿瘤内部一个具有高度可塑性和治疗抵抗性的亚群，被认为是驱动肿瘤发生、进展、转移和复发的关键因素。尽管CSCs在肿瘤总质量中占比很小，但它们拥有强大的自我更新能力和分化潜能，能够持续产生新的CSCs并分化为构成肿瘤主体的异质性非干细胞癌细胞。这种层级结构意味着，即使大部分肿瘤细胞被常规治疗清除，残留的少量CSCs也可能导致肿瘤的凶猛复发。

CSCs的治疗抵抗性源于其固有特性，包括静息状态和可塑性。许多CSCs处于休眠或缓慢循环状态，使其能够逃避主要靶向快速分裂细胞的化疗和放疗。此外，CSCs表现出显著的可塑性，能够根据治疗压力或环境信号，在干细胞样状态和分化状态之间动态转换。这种固有的适应性使其成为“移动靶标”，并构成了其深层的韧性，导致其在常规治疗后富集，进而引发肿瘤复发。

CSCs存在于一个被称为CSC生态位的特殊微环境中，该环境为其提供保护并维持其干性。一个关键功能是提供免疫豁免。CSCs拥有复杂的免疫逃逸机制，包括下调主要组织相容性复合体（MHC）分子、分泌免疫抑制性细胞因子（如TGF-β）以及主动招募调节性免疫细胞（如T调节细胞[T_regs]和髓源性抑制细胞[MDSCs]）。这种免疫豁免状态使其能够逃避机体的天然防御和新兴的免疫疗法。

CSCs的自我更新和存活受到几个异常激活的细胞信号通路的精密调控，其中关键通路包括Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）、Hedgehog、Notch和磷酸肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）通路。Wnt/β-catenin通路对于正常干细胞和CSCs的自我更新都至关重要，其失调与多种癌症相关。Hedgehog通路通常在组织发育中起作用，但在癌症中经常失调。PI3K-Akt-mTOR通路在恶性肿瘤中经常过度激活。Notch通路也广泛参与CSC的维持和存活。

识别CSC特异性表面受体或生物标志物对于开发靶向疗法至关重要。已发现与CSCs相关的几种标志物，包括CD44、CD133、CD166和ALDH1（醛脱氢酶1）。CD133是一种细胞表面糖蛋白，存在于多种癌症的CSCs中。CD44是一种广泛使用的细胞表面粘附受体生物标志物。ALDH1（特别是ALDH1A1同工型）是一种在CSCs中过表达的细胞内酶。然而，一个核心挑战在于这些常规内源性标志物的特异性差且丰度低，因为它们也常在非干细胞癌细胞或健康细胞中表达。仅依靠当前这套常规CSC表面标志物进行主动靶向策略，可能导致显著的脱靶效应和治疗效果受损。

纳米医学在癌症治疗中的原理与平台

纳米医学代表了癌症治疗模式的转变，为解决传统治疗的固有局限性提供了复杂的解决方案。其基本原理在于能够在纳米尺度（通常为1-1000纳米）上设计材料，从而实现对药物药代动力学和生物分布的精确操控。

纳米颗粒药物递送平台已成为克服传统制剂药代动力学局限性的优越载体。纳米载体可以包载亲水性和疏水性药物，防止其被快速清除，支持持续释放，延长血浆循环半衰期，增强肿瘤蓄积，提高整体生物利用度，同时减轻对非靶组织的毒性作用。这显著提高了抗癌药物的治疗指数。它们的纳米尺寸便于组织穿透和增强细胞摄取。纳米颗粒还能够共同递送多种药物，并通过整合治疗剂与成像模式实现诊疗一体化。

纳米载体的肿瘤靶向主要通过两种策略实现：被动靶向和主动靶向。被动靶向利用增强的渗透性和滞留（EPR）效应，即肿瘤的渗漏血管系统使得纳米载体（通常为10-200纳米）能够优先在肿瘤微环境中积聚。主动靶向通过功能化纳米载体表面，使其带有能与CSCs上过表达的受体结合的配体（如抗体、肽），从而增强这种特异性。这种配体-受体相互作用促进了在靶点的选择性细胞摄取。

尽管被动和主动靶向前景广阔，但纳米载体的临床疗效常常受到一系列复杂的生物屏障的限制。在全身系统中，纳米颗粒易发生调理素化（被血浆蛋白包被），从而触发单核吞噬细胞系统（MPS）的快速清除，导致在肝脏和脾脏中高蓄积，减少了可用于肿瘤的剂量。在肿瘤内部，EPR效应具有高度异质性，并且在肿瘤微环境中存在致密的细胞外基质（ECM）和高间质液压力等物理障碍，严重限制了纳米颗粒的深层穿透，导致其无法到达静息且通常深埋的CSC生态位。

多种类型的纳米载体已被开发用于癌症药物递送。脂质体是经过广泛研究的脂质基囊泡。聚合物纳米粒和聚合物胶束也具有高载药量和可控释放特性。其他类型包括树枝状聚合物、纳米乳剂、纳米管和无机纳米颗粒（如硅基纳米材料和金属纳米颗粒）。这些纳米载体的物理化学性质可以通过改变其组成、尺寸、形状和表面性质进行精细调控。

营养保健品：具有抗癌干细胞潜力的天然制剂

营养保健品被定义为能提供基本营养之外健康益处的食品或食品成分，因其固有的治疗潜力和通常良好的安全性而备受肿瘤学关注。富含植物性食物的饮食（如地中海饮食）和特定的生物活性化合物（如佛手柑多酚组分[BPF]、菜蓟苦素、橄榄苦苷、槲皮素、白藜芦醇和血清素）与降低癌症风险和改善治疗结局相关。这些化合物可以调节关键的生物过程，包括氧化应激、炎症、肿瘤微环境、细胞周期进程和耐药性。

越来越多的证据表明，几种营养保健品具有特定的抗癌干细胞（anti-CSC）活性，使其成为克服治疗抵抗和预防肿瘤复发的有吸引力的候选物。

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  姜黄素（Curcumin）：源自姜黄的多酚化合物，以其多效性活性著称，可调节多种参与肿瘤发生的分子靶点。针对CSCs，姜黄素能显著降低ALDH、CD44、CD133和CD166等CSC标志物的表达。它抑制STAT3磷酸化，通过下调p300蛋白、降低β-catenin/Tcf-Lef转录活性等机制抑制Wnt/β-catenin通路，并抑制PI3K/AKT信号传导，下调Notch-1，调节多种与CSC特性相关的microRNA。
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  白藜芦醇（Resveratrol, RSV）：存在于红葡萄和浆果中的植物抗毒素，是一种有效的抗氧化剂，具有抗炎、促凋亡和抗肿瘤特性。针对CSCs，RSV能抑制胰腺CSCs的干细胞特性，并通过激活caspase和抑制Bcl-2、XIAP等抗凋亡蛋白诱导凋亡。它抑制多能性维持因子（Nanog、Sox-2、c-Myc、Oct-4）和耐药基因ABCG2，并能抑制Wnt信号传导。
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  萝卜硫素（Sulforaphane, SFN）：源自西兰花，具有显著的化学预防和抗癌作用。SFN能抑制胰腺CSCs的自我更新能力并诱导凋亡。它调节关键的CSC信号通路，包括NF-κB、Sonic Hedgehog（SHH）和Wnt/β-catenin通路，还能抑制上皮间质转化（EMT）蛋白并下调Notch-1和c-Rel。
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  染料木黄酮（Genistein）：存在于豆类中的异黄酮，对多种肿瘤细胞有抑制作用，并具有抗CSC活性。它能抑制细胞生长、克隆形成、细胞迁移和侵袭、EMT表型以及胰腺球的形成。染料木黄酮能降低CD44和EpCAM等CSC表面标志物的表达，并通过下调Hedgehog-Gli1信号通路减少乳腺癌干细胞样细胞群。
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  表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate, EGCG）：绿茶中儿茶素的主要生物活性成分，以其广泛的抗氧化、抗炎和抗肿瘤活性而闻名。EGCG可调节EGFR和Notch通路，以剂量依赖方式抑制Wnt信号传导，并作为PI3K和mTOR的ATP竞争性抑制剂。它还能改变microRNA的表达并直接拮抗雄激素作用。

基于纳米载体的靶向营养保健品递送癌症策略

尽管许多营养保健品具有深远的抗CSC潜力，但其临床转化受到固有药代动力学局限性的严重阻碍，包括水溶性差、代谢快、系统生物利用度低以及生理条件下不稳定。基于纳米载体的策略为这些挑战提供了强有力的解决方案，有效增强了这些天然化合物的稳定性、生物利用度和靶向递送能力。

通过将纳米载体表面功能化，使其带有能与CSCs上过表达的受体结合的特定配体，可以实现对CSCs的主动靶向。CD44、CD133和ALDH1等关键CSC生物标志物是这些配体功能化纳米载体的有吸引力的靶点。这种精确的靶向最大限度地减少了脱靶效应，并将治疗有效载荷最大限度地递送到耐药的CSC群体。

临床前研究已证明了负载营养保健品的纳米载体在靶向CSCs方面的显著疗效：

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  姜黄素纳米载体：旨在克服其生物利用度差的问题，并通过靶向调节关键致癌通路来增强其抗CSC疗效。体外研究表明，纳米制剂姜黄素通过调节关键microRNA等多种机制发挥强大的抗CSC作用。
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  白藜芦醇纳米载体：为解决其显著的药代动力学挑战，已开发出各种纳米载体（如先进的水凝胶系统）以增强其稳定性并实现靶向递送。体内研究表明，这些平台能够抑制转移、逆转化疗耐药并通过抑制Wnt/β-catenin等关键通路靶向CSCs。
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  萝卜硫素纳米载体：其强大的抗CSC活性通过调节关键的自我更新通路实现，将其封装在纳米载体中以增强治疗递送和实现联合疗法正在探索中。体外和体内研究均显示其与常规抗癌药物具有协同效应。
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  染料木黄酮纳米载体：其抗CSC活性已被充分证实，正在设计先进的纳米载体以克服其溶解度差、生物利用度低等固有局限性。生物仿生纳米系统（如血小板膜包被的染料木黄酮脂质体）在临床前模型中显示出增强的抗肿瘤功效。
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  EGCG纳米载体：纳米封装是克服EGCG快速降解和低生物利用度的关键策略。体外研究表明，纳米制剂能增加癌细胞对EGCG的摄取，并可能特异性靶向CSCs。

营养保健品与纳米载体之间的协同效应是显而易见的。纳米载体不仅仅是 passive 的转运工具，更是不可或缺的赋能技术，将营养保健品从有前景但生物利用度受限的化合物转化为临床可行的治疗剂。

转化挑战与未来方向

尽管取得了显著进展和令人鼓舞的临床前数据，但将用于靶向癌症干细胞递送的纳米医学和营养保健品基纳米载体转化为广泛临床实践仍面临巨大挑战。

一个主要关切点是毒性和生物相容性。虽然纳米载体旨在降低全身毒性，但一些纳米材料，特别是金属纳米颗粒（如金、银），可能在体内蓄积并导致长期毒性或不良免疫反应。纳米颗粒可能与生物系统发生不可预测的相互作用，例如在血液中形成“蛋白质冠”，这可能改变其行为、靶向能力，并可能通过激活补体系统引发超敏反应。

大规模生产是另一个巨大障碍。在确保质量一致性和安全性的前提下，将纳米颗粒生产从实验室规模扩大到商业水平是一项重大挑战。制造商必须严格控制关键质量属性（CQAs），如保持一致的颗粒尺寸、窄的粒径分布（PDI）、稳定的表面电荷和高载药量。此外，最终无菌产品必须满足严格的安全阈值，使得整个过程复杂且成本高昂。

由于涉及新颖的材料和机制，监管和审批障碍十分复杂。应对这一局面需要大量符合监管机构指导原则的安全性、毒性和有效性数据。缺乏评估免疫原性和长期生物分布等方面的标准化测试方法进一步复杂化了审批路径。

为克服这些 formidable 的障碍，该领域正在见证先进工程与生物学理解的融合，为创新的未来方向铺平道路，这些方向直接映射到关键的转化瓶颈：

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  瓶颈：体内稳定性差和脱靶效应。主要挑战是纳米载体被免疫系统快速清除及其对CSC生态位缺乏特异性。
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    解决方案：生物仿生和细胞介导的递送。采用生物仿生策略，用细胞膜（如红细胞或癌细胞膜）包被纳米颗粒，使其能够逃避免疫识别，延长循环时间。此外，“细胞搭便车”利用天然具有肿瘤归巢能力的细胞（如间充质干细胞[MSCs]）作为递送载体，将其固有的向性用于将治疗载荷深度递送至肿瘤微环境。
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  瓶颈：制造重现性和不准确的临床前模型。纳米医学的转化受到难以大规模生产均匀纳米颗粒以及标准体外测定无法预测临床结果的阻碍。
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    解决方案：微流控和肿瘤芯片模型。微流控技术通过能够高通量、可重现地合成具有精确控制尺寸、组成和载药量的纳米颗粒来解决制造问题。为了改进临床前测试，正在开发肿瘤芯片模型，这些微流控平台重现了人类肿瘤的3D结构和新微环境，允许在进入昂贵的动物试验之前更准确、更预测性地筛选纳米载体的功效和毒性。
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  瓶颈：设计复杂性和患者异质性。设计最佳纳米载体是一个多因素问题，患者间的差异性使得“一刀切”的方法无效。
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    解决方案：人工智能（AI）和机器学习（ML）。例如，机器学习模型已被用于优化mRNA疫苗的脂质纳米粒（LNP）配方，这一过程与设计营养保健品纳米载体直接类似。重要的是，AI可以分析患者特异性数据，以预测个体对给定纳米药物的反应，为个性化治疗方案铺平道路，其中配方和剂量根据每个患者独特的肿瘤生物学进行定制。

这些新兴技术代表了克服纳米医学当前障碍的关键转变。通过将先进的工程解决方案与对肿瘤生物学的更深入理解相结合，它们有望提高重现性、改进筛选、实现精准合成，并最终弥合从实验室到临床的差距，迎来针对难以捉摸的癌症干细胞的高效、个性化癌症治疗时代。

结论

癌症干细胞（CSCs）是治疗抵抗和肿瘤复发的根源，要求转向高度特异性和多模式的治疗策略。本综述综合了当前证据，证明了纳米医学与营养保健品之间的强大协同作用，作为靶向CSCs的领先策略。纳米载体对于克服强效抗CSC营养保健品（如姜黄素、白藜芦醇和EGCG）固有的药代动力学局限性是不可或缺的，它通过增强其稳定性、生物利用度和向CSC生态位的精准递送来实现。尽管临床前证据令人信服，但临床转化之路充满挑战，包括制造可扩展性、监管复杂性以及肿瘤微环境的巨大生物屏障。

在“STEM前沿”靶向CSC治疗的未来取决于通过技术创新克服这些障碍。生物仿生递送系统、微流控、肿瘤芯片模型和人工智能等新兴平台有望解决制造、临床前评估和个性化治疗设计中的关键瓶颈。最终，成功将取决于多学科合作的范式——联合纳米技术专家、癌症生物学家、临床医生和数据科学家——精心设计这些先进疗法，并将其整合到严格的临床试验中，最终实现从根本上根除癌症的承诺。