女性胎儿胎盘内皮细胞对妊娠期糖尿病诱导的变化更敏感：转录组与功能层面的性别二态性研究

《Histochemistry and Cell Biology》：Feto-placental endothelial cells of female neonates are more susceptible to gestational diabetes-induced changes

本研究聚焦妊娠期糖尿病（GDM）背景下胎儿性别对胎盘内皮细胞（fpEC）应答差异的机制。为阐明GDM如何影响胎儿性别特异性的胎盘血管功能，研究人员通过转录组分析与功能实验发现：女性fpEC对GDM表现出更强的转录响应（21个差异基因 vs 男性11个），且GDM显著降低其增殖能力（BrdU实验）并增强网络形成能力（Matrigel实验），而男性fpEC功能表型基本不受影响。健康状态下存在的fpEC功能二态性在GDM条件下消失，但基因层面的性别偏倚反而增强。该成果发表于《Histochemistry and Cell Biology》，为理解GDM差异性胎儿预后提供了细胞分子基础。

　　

在生命的起点，胎儿性别竟能悄然改写健康轨迹——这一现象在妊娠期糖尿病（GDM）背景下尤为凸显。大量临床研究显示，怀有男胎的孕妇更易发生GDM，而男胎自身也面临更高的巨大儿、剖宫产等并发症风险。这种“男女有别”的疾病易感性，提示子宫内环境对胎儿发育的深远影响，而胎盘作为连接母胎的枢纽，其血管内皮细胞（feto-placental endothelial cells, fpEC）的功能调控成为解开谜题的关键。既往研究发现，健康男性和女性胎儿的fpEC在基因表达、细胞骨架和屏障功能上存在显著差异，但GDM这一常见妊娠并发症是否会加剧或扭转这种性别二态性，尚不明确。

为此，来自奥地利格拉茨医科大学的Silvija Tokic团队在《Histochemistry and Cell Biology》上发表研究，通过分析GDM患者来源的fpEC转录组数据并结合功能实验，揭示了女性fpEC对GDM具有更高的敏感性：其基因表达改变更显著，细胞功能从增殖向迁移表型转变。这一发现为理解GDM的性别特异性胎儿编程提供了新视角。

研究人员主要运用了以下关键技术：从健康及GDM孕妇胎盘中分离原代动脉fpEC并进行体外培养；利用已有基因表达数据库（GEO: GSE 103552）进行性别分层转录组分析；通过BrdU掺入实验检测细胞增殖能力；借助Matrigel二维网络形成实验评估血管生成样形态变化。

Sex-biased gene expression is increased in fpEC after GDM pregnancies

在GDM妊娠后，fpEC中性别偏倚基因表达增加。通过对比GDM妊娠中男性和女性fpEC的基因表达，发现GDM背景下存在212个性别偏倚基因（图1a），远超健康妊娠时的70个。这些基因涉及免疫、细胞迁移、增殖和血管生成等通路（图2），且大多数位于常染色体上，提示性别差异调控远超性染色体效应。

GDM alters more genes in female than male fpEC

GDM在女性fpEC中改变更多基因。当分别分析GDM对两性fpEC转录组的影响时，女性fpEC有21个基因表达发生改变，男性仅11个（图3a），仅3个基因（VCAN、RELN、TAS2R20）在两组共同变化（图3b）。女性fpEC特异性上调苦味受体基因（TAS2R4、TAS2R19等），可能与GDM相关炎症的免疫调节有关；男性fpEC则改变TPTE、NCAM2等与其他妊娠并发症相关的基因（表2），反应更具非特异性。

GDM decreases proliferation of fpEC from female fetuses

GDM降低女性胎儿来源fpEC的增殖。功能实验验证显示，GDM暴露使女性fpEC的BrdU掺入量显著下降47%，而男性fpEC无变化（图4）。健康状态下女性fpEC增殖活性高于男性，此差异在GDM条件下消失，表明GDM特异性抑制女性fpEC增殖。

GDM increases network formation of fpEC from female fetuses

GDM增强女性胎儿来源fpEC的网络形成能力。Matrigel实验表明，GDM女性fpEC在3–24小时内网络总长度增加23%–28%，男性无显著改变（图5a,b）。健康状态下女性fpEC网络形成能力低于男性，GDM使此性别差异消失，提示女性fpEC在GDM刺激下向迁移/活化表型转化。

研究结论指出，女性fpEC对GDM表现出更强的转录与功能可塑性，其增殖下降与网络形成增强提示细胞状态向迁移表型转变，这可能是一种适应GDM代谢应激的策略。健康状态下存在的功能二态性在GDM环境中消失，反映女性fpEC通过表型转换实现功能“趋同”，而基因层面的性别偏倚反而被GDM放大，凸显转录组与表型解耦的复杂调控。尽管男性胎儿在GDM中临床结局更差，但其fpEC反应相对保守，提示其他胎盘细胞类型或机制可能主导其易感性。该研究首次在GDM背景下系统揭示fpEC的性别二态性响应，强调胎儿性别作为GDM胎盘血管重编程的关键修饰因子，为开展性别特异性GDM干预策略提供了理论依据。