免疫检查点抑制剂为晚期甲状腺未分化癌治疗带来突破：一例长期生存病例报告及启示

《Hormones-International Journal of Endocrinology and Metabolism》：A synergistic drug combination that aids our battle against anaplastic thyroid carcinoma: a case report and discussion

本刊推荐：针对甲状腺未分化癌（ATC）这一极具侵袭性的恶性肿瘤，研究人员通过一例IVC期患者病例，探讨了抗PD-L1/PD-1免疫疗法在其中的应用价值。该患者经化疗放疗后出现转移进展，随后参与atezolizumab临床试验并最终接受pembrolizumab治疗，实现了近11年的疾病控制。研究证实了PD-L1高表达（TPS 90%）对免疫治疗反应的预测价值，为晚期ATC的个体化治疗提供了重要依据。

　　

在医学领域，甲状腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma, ATC）一直被视为"癌王"之一，其恶性程度之高、进展速度之快，令医者望而生畏。历史上，ATC患者的预后极差，确诊后的中位生存期仅为3.16个月，这一数字令人触目惊心。正如文献引言中巧妙比喻的，对抗ATC的战役犹如古希腊斯巴达国王列奥尼达率领300勇士在温泉关面对数十倍于己的波斯大军，虽然敌我力量悬殊，但通过战略与勇气，仍可能创造奇迹。

近年来，随着分子生物学和免疫学研究的深入，ATC的治疗格局正在发生革命性变化。发表在《Hormones-International Journal of Endocrinology and Metabolism》上的这项病例研究，通过报告一例获得长期生存的IVC期ATC患者，为我们揭示了免疫检查点抑制剂在这一难治性肿瘤中的巨大潜力。

该研究报道的是一位68岁男性患者，2014年因颈部快速增大的肿块就诊，最终确诊为IVC期ATC伴肝转移。值得注意的是，患者早在2005年就发现甲状腺结节，但未进一步诊治，这提示我们ATC可能由已存在的分化型甲状腺癌转化而来，这一现象在文献中报道的发生率为20-50%。

患者最初接受环磷酰胺+阿霉素+顺铂化疗联合放疗，虽然原发肿瘤达到部分缓解，但肝转移病灶出现进展。这一治疗反应模式恰恰反映了ATC的异质性和传统治疗的局限性：局部控制可能有效，但对转移性病灶往往力不从心。

研究的关键转折点出现在患者参与atezolizumab（抗PD-L1抗体）临床试验期间。尽管治疗初期疾病保持稳定，但16个月后出现肺部进展。此时，研究人员对肝转移灶进行活检并检测PD-L1表达，发现肿瘤比例评分（Tumour Proportion Score, TPS）高达90%，这一发现为后续治疗决策提供了关键依据。

基于PD-L1高表达的结果，患者于2017年2月开始接受pembrolizumab（抗PD-1抗体）治疗，并获得了意想不到的疗效：疾病长期稳定，最终达到完全缓解，治疗持续至2024年2月停止。截至2025年7月，患者已保持17个月的无治疗缓解状态，从诊断算起总生存期近11年，且一般状况良好（ECOG评分0分）。这一结果在ATC的治疗史上堪称奇迹。

研究团队在讨论部分深入分析了这一成功案例背后的科学依据。ATC肿瘤中PD-L1表达率高达65-90%，这为免疫治疗在这一疾病中的应用提供了理论基础。PD-1/PD-L1通路是肿瘤免疫逃逸的重要机制，阻断这一通路可以重新激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。本病例中PD-L1 TPS高达90%，可能解释了为何患者对pembrolizumab产生如此显著且持久的反应。

值得注意的是，本病例中患者BRAF基因突变检测为阴性，因此无法从BRAF/MEK抑制剂（dabrafenib+trametinib）治疗中获益。这一情况凸显了在缺乏传统靶向治疗靶点的情况下，免疫治疗的重要价值。同时，研究也指出，对于BRAF V600E突变阳性的ATC患者，免疫检查点抑制剂与靶向治疗的联合可能产生协同作用，已有研究显示这种组合能够增强肿瘤抑制效果。

此外，研究还讨论了手术治疗在转移性ATC中的地位。根据2021年美国甲状腺协会（ATA）指南，对于IVC期患者，一般不推荐手术，除非是为了缓解症状或处理并发症。但近年来有证据表明，在多学科综合治疗基础上，对某些选择性转移患者实施手术可能带来生存获益，尽管这一结论受到选择偏倚的影响。

从更广阔的视角看，这一病例体现了现代肿瘤治疗的精准化趋势。2021年ATA指南强烈推荐在ATC诊断时进行全面的分子谱分析，包括BRAF、NTRK、RET、ALK、ROS1等基因的检测，以便为患者匹配最合适的靶向或免疫治疗。例如，对于NTRK融合阳性的肿瘤，可以使用larotrectinib或entrectinib；对于RET融合阳性者，selpercatinib是有效选择。这些肿瘤不可知论（tumor-agnostic）疗法的出现，正在改变基于器官来源的传统治疗模式。

技术方法方面，本研究主要采用了以下关键方法：通过细针穿刺活检进行病理诊断和免疫组化分析；使用18F-FDG PET-CT进行肿瘤分期和疗效评估；采用免疫组化方法（SP263抗体）检测PD-L1表达并计算TPS；应用多种局部治疗手段包括外照射放疗、钇-90放射栓塞和立体定向体部放疗；按照RECIST 1.1标准评估治疗反应。

病例展示部分详细描述了患者的诊疗历程。68岁男性因颈部快速增大肿块就诊，检查发现右叶5.5cm甲状腺肿瘤伴颈部淋巴结和肝转移。细针穿刺显示为低分化甲状腺癌伴间变特征，免疫组化TTF-1阳性而甲状腺球蛋白和降钙素阴性。初始治疗包括化疗和放疗，原发肿瘤部分缓解但转移灶进展。后续通过钇-90放射栓塞和立体定向放疗处理转移灶。参与atezolizumab临床试验期间疾病保持稳定16个月，后因肺部进展退出。肝转移活检显示PD-L1 TPS达90%，转为pembrolizumab治疗后获得长期疾病控制。

讨论部分深入分析了ATC的治疗现状和本病例的启示。ATC作为高度侵袭性肿瘤，及时诊断和多学科管理至关重要。手术在转移性ATC中的作用有限，主要适用于局部控制或症状缓解。分子 profiling 指导下的个体化治疗是现代ATC管理的核心，BRAF V600E突变患者可从dabrafenib+trametinib组合中获益。免疫检查点抑制剂为缺乏传统靶点的患者提供了新选择，PD-L1表达可能作为预测标志物。联合治疗策略如lenvatinib+pembrolizumab在ATC和低分化甲状腺癌中显示前景。

结论部分强调，尽管ATC预后差，但分子分型和免疫治疗的进步正在改善临床结局。本病例证明了pembrolizumab在PD-L1高表达ATC中实现长期疾病控制的潜力。未来需要进一步研究组合策略和生物标志物以优化治疗结果。

这一病例的价值不仅在于报告了一个长期生存的罕见案例，更重要的是它为我们提供了关于ATC免疫治疗的重要启示：PD-L1表达可能作为预测免疫治疗反应的生物标志物；即使传统治疗失败，免疫检查点抑制剂仍可能带来显著获益；持续治疗可能诱导长期缓解甚至允许治疗中止。这些发现为未来设计更精细的临床试验提供了思路，例如探索免疫治疗在ATC中的最佳应用时机、治疗持续时间以及与其他治疗模式的组合策略。

随着肿瘤免疫学的不断发展，我们有理由相信，未来会有更多ATC患者从免疫治疗中获益，改写这一疾病的历史轨迹。本病例作为这一转变的生动例证，为临床医生在面对这一难治性疾病时提供了新的希望和治疗思路。