多尔达维普隆（Dordaviprone）：首个且唯一获批用于治疗复发性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的疗法——致编辑的信

《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》：Dordaviprone-the first and only approved treatment option for recurrent H3 K27M-mutant diffuse midline glioma – Letter to the editor

扩散性中线胶质瘤（DMG）是一种侵袭性强、预后极差的儿童脑肿瘤，其核心特征为H3K27M突变。2025年8月，靶向DRD2/3和激活ClpP的药物dordaviprone（Modayso）获FDA加速批准，成为首个针对该突变的系统性疗法，客观缓解率达30%。研究显示其通过调节细胞应激和凋亡通路发挥作用，但存在肌肉骨骼不适等副作用。当前正进行III期临床试验以验证长期疗效，未来需关注药物相互作用及长期安全性问题。

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编辑：

弥漫性中线胶质瘤（Diffuse Midline Glioma，DMG）是一种罕见且高度恶性的4级胶质瘤，通常发生在中枢神经系统的中线结构中，主要影响儿童和年轻人。DMG是儿童中最常见的恶性脑肿瘤之一，美国每年约有200-300例新病例。诊断后的中位总体生存期通常在8到11个月之间。据报道，DMG可能导致高达15%的儿童脑肿瘤相关死亡[1。

这种肿瘤的特征是存在一种特定的组蛋白H3突变（H3 K27M）。H3K27M是一种常见的体细胞功能获得性突变，由组蛋白H3的第27位赖氨酸（Lys27）突变为甲硫氨酸（p.Lys27Met: K27M）[2]。该突变会导致H3K27的三甲基化程度降低，进而增加其乙酰化程度。这种变化通过抑制细胞分化和上调原癌基因促进肿瘤发生。患者通常会出现头痛、颅神经损伤、脑积水以及假性球麻痹症状（如吞咽困难、言语不清和长束征）。不幸的是，该疾病的预后非常差[1]。由于H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤会浸润并增殖于脑干结构，而这些结构无法通过手术切除，因此放射治疗一直是标准治疗方案的一部分，但仅能暂时缓解症状[3。

2025年8月6日，Modyso（dordaviprone）获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，这是首个也是唯一一种针对这种尽管经过治疗仍会恶化的遗传性和临床致残性疾病的系统性疾病药物[4]。当纳入符合低级别胶质瘤标准的最佳反应数据后，基于50名成人和儿童患者的汇总数据，RANO-HGG评估下的客观缓解率（ORR）从20%提高到了30%。患者的缓解中位时间为8.3个月，缓解持续时间中位数为11.2个月[3。

Dordaviprone是一种首创的小分子药物，具有穿透血脑屏障（BBB）的能力，同时是多巴胺受体D2/3（DRD2/3）的双位点拮抗剂以及线粒体蛋白酶ClpP的变构激动剂。研究表明，DRD2/3和ClpP在胶质瘤的发生中可能起作用。DRD2在多种癌症中过度表达，与肿瘤生长相关，并预示着不良预后。Dordaviprone通过拮抗DRD2/3并激活ClpP，选择性地降解线粒体蛋白组分，从而触发整合应激反应和细胞凋亡[2]。该药物需每周口服一次，成人推荐剂量为625毫克；儿童剂量则根据体重调整[4]。常见副作用包括肌肉骨骼不适、头痛、恶心、呕吐和疲劳。严重副作用还包括癫痫发作、肌肉无力和脑积水[2, 5。

目前正在进行一项III期ACTION研究（NCT05580562），以验证该药物的临床疗效，这对于持续获得批准及未来扩展至更早期治疗阶段至关重要[4]。Modyso的获批标志着神经肿瘤学领域的重大突破，为H3 K27M突变型DMG患者提供了首个针对性的全身性治疗选择。尽管预后仍然不容乐观，但这一进展为未来的研究和治疗策略带来了前所未有的希望。

未来的研究应进一步探讨Modyso与其他药物的相互作用，尤其是与CYP3A4调节剂和延长QTc间期的药物之间的相互作用，以优化剂量方案并提高患者安全性。长期监测对于评估过敏反应、心脏影响及潜在的生育能力影响至关重要[6]。此外，实际使用数据有助于明确不同患者群体中的风险-收益平衡，为联合用药和监测实践提供基于证据的指导。

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