瑞士非SCID T细胞淋巴细胞减少症新生儿的自然史：一项基于全国筛查队列的预后与遗传特征研究

《Journal of Clinical Immunology》：Natural History of Swiss Infants with Non-SCID T-cell Lymphopenia Detected by Newborn Screening: A Cohort Study

本研究针对新生儿筛查(TREC)检出的非重症联合免疫缺陷(SCID)性T细胞淋巴细胞减少症(TCL)患儿管理难题，通过对瑞士2019-2023年42例患儿的前瞻性队列分析，首次系统揭示初始CD4+T细胞计数与遗传诊断状态对预后的关键影响：遗传确诊组（48%）表现为持续性TCL需长期预防，而遗传未明组呈现快速T细胞恢复（HR=5.2）。研究为这类异质性疾病的个体化管理提供了重要循证依据。

　　

当瑞士在2019年将T细胞受体 excision circles (TREC)检测纳入全国新生儿筛查计划时，其主要目标是及时发现重症联合免疫缺陷病患儿，以便通过造血干细胞移植等干预手段挽救生命。然而这项高效的筛查技术如同一个灵敏的"雷达"，在捕捉典型SCID病例的同时，也探测到大量T细胞淋巴细胞减少症患儿——这些患儿虽然不符合SCID诊断标准，但其免疫系统的异常却给临床医生带来了新的挑战。

这些非SCID TCL患儿构成了一个高度异质性的群体：有的患有明确的先天性免疫错误，如22q11.2缺失综合征；有的则找不到明确的遗传学病因，被归类为特发性T细胞淋巴细胞减少症。面对这些检测结果异常的婴儿，医生和家属往往陷入两难：是否需要立即启动预防性抗感染治疗？能否按时接种活疫苗？孩子的免疫系统会自然恢复还是持续恶化？由于缺乏大规模长期随访数据，这些关键问题一直缺乏明确答案。

正是在这一背景下，苏黎世大学儿童医院的Maarja Soomann领衔的研究团队开展了一项开创性研究。他们系统分析了2019-2023年间瑞士全国新生儿筛查计划中发现的42例非SCID TCL患儿的临床数据，试图揭示这类患者的自然病程和预后影响因素。这项发表在《Journal of Clinical Immunology》的研究，首次为这类特殊患儿的个体化管理提供了详实的循证医学依据。

研究团队主要采用了三种关键技术方法：基于TREC/KREC联合检测的新生儿筛查技术，对阳性患儿进行系统的免疫表型分析，以及全面的遗传学检测。研究对象来自瑞士全国新生儿筛查登记系统，涵盖435,985名筛查婴儿，最终纳入42例符合标准的非SCID TCL患儿。

研究结果

Demographics

在5年筛查期内，从435,985名婴儿中识别出42例符合标准的非SCID TCL患儿，其中52%为女性，86%为足月产。排除了11例SCID、2例先天性无胸腺症、8例继发性TCL和3例未获知情同意的病例。

NBS Results

除1例共济失调-毛细血管扩张症患儿外，其余患儿初筛TREC值均异常。研究发现初始TREC水平与最终遗传诊断状态无明确相关性，未检测到TREC值在遗传确诊组和未明组间有显著差异。

Genetic Evaluation

遗传学检查结果显示，20例患儿获得明确遗传诊断，其中胸腺缺陷最为常见。17例患儿虽经全面检查仍病因不明，其中11例被归类为特发性TCL。研究发现，重度或中度TCL患儿比轻度TCL患儿更易获得明确遗传诊断。

Initial Immunological Phenotype

初始免疫表型分析显示，遗传确诊患儿的总T细胞、CD4⁺T细胞和近期胸腺迁出细胞计数显著较低。不同诊断类别患儿的T细胞亚群计数存在显著异质性。

Follow-up

中位随访25个月期间，遗传确诊患儿的T细胞计数恢复缓慢，而遗传未明组表现出更快的T细胞计数正常化趋势。所有初始CD4⁺<0.3×10⁹/L的患儿T细胞恢复极微，需长期预防措施。

Prophylactic Measures

预防措施的应用呈现差异化特征：严重TCL组全部接受耶氏肺孢子菌肺炎预防，中度和轻度TCL组中分别有71%和42%接受预防，且多数可在T细胞计数改善后安全停用。

Infections

严重TCL组机会性感染发生率较高，而中轻度TCL组感染控制总体良好。未发现与TCL明确相关的致死性感染病例。

研究结论与意义

这项研究首次系统描绘了非SCID TCL患儿的自然史轨迹，揭示了初始免疫表型和遗传诊断状态对预后的决定性影响。研究证实，初始CD4⁺T细胞计数低于0.4×10⁹/L、初始近期胸腺迁出细胞计数低于0.2×10⁹/L的患儿难以实现T细胞计数正常化，而遗传未明患儿多数呈现自限性病程。

这一发现具有重要临床指导价值：对于遗传确诊且初始T细胞计数较低的患儿，需要长期、积极的感染预防策略；而对于遗传未明且初始T细胞计数较高的患儿，则可采用相对保守的监测策略，避免过度治疗。研究还证实，基于T细胞计量的分层预防策略在真实世界中的安全性和有效性。

此外，研究强调了新生儿筛查在发现非免疫学合并症方面的附加价值——多名22q11.2缺失综合征患儿通过筛查后续诊断出先天性心脏病和甲状旁腺功能减退等需积极干预的合并症。

这项研究为临床医生提供了宝贵的预后判断指标和管理决策依据，有效减轻了患儿家庭的心理负担，也为全球范围内类似筛查项目的优化提供了重要参考。随着精准医学的发展，未来对"特发性"TCL的遗传基础认识将进一步深化，但本研究确立的个体化管理框架将持续指导临床实践。