针对脂肪组织功能的治疗可预防心力衰竭，同时保持射血分数

《Advanced Science》：Targeting Adipose Tissue Function Protects Against Heart Failure with Preserved Ejection Fraction

脂肪组织产热对HFpEF心脏功能的影响及机制研究。使用药物、手术和基因干预方法，发现β3-AR激动剂CL-316243通过激活脂肪产热改善HFpEF心脏功能，抑制重构并增强能量消耗。移植CL处理脂肪组织及基因模型证实产热脂肪组织的核心作用。脂质组学分析显示产热重塑心脏脂质组成，短链低饱和脂质增加，长链高饱和脂质减少，提示心脏脂质代谢平衡是关键机制。AT-心脏轴为肥胖相关HFpEF治疗提供新靶点。

　　
近年来，肥胖与心血管疾病的关系受到广泛关注。心脏功能 preserved射血分数型心力衰竭（HFpEF）作为老年人群中的常见病，其病理机制复杂且涉及多系统交互作用。本文通过动物模型研究，首次系统揭示了褐色脂肪组织（BAT）与白色脂肪组织（WAT）的产热功能对HFpEF的干预作用，并提出了脂肪-心脏轴作为治疗靶点的理论依据。

研究团队构建了"高脂饮食+硝普钠"的复合致病模型，模拟人类肥胖合并HFpEF的临床特征。通过β3肾上腺素受体激动剂CL-316243预处理，发现其能显著改善HFpEF小鼠的舒张功能障碍（左心室射血分数维持率提高15%-20%，E/E'比值降低30%），同时抑制心肌细胞肥大（横截面积减少25%）。值得注意的是，这种保护作用并非直接作用于心脏组织，而是通过激活脂肪组织的产热功能实现的。实验显示CL处理后小鼠的BAT和WAT中UCP1表达量提升3-5倍，伴随ACC和FASN等脂质合成相关基因的上调。

移植实验进一步验证了脂肪组织的核心作用：将经过CL治疗的BAT或WAT移植到未处理小鼠体内，成功将HFpEF诱导后的心脏射血分数恢复至对照组水平。这种跨组织的保护效应提示脂肪组织可能通过分泌特定代谢因子或细胞外基质改变来调节心肌功能。

基因编辑研究揭示了关键调控机制：Adipoq-Cre；Prdm16fl/fl模型中，产热相关转录因子Prdm16的敲除显著削弱了CL的治疗效果，而Ucp1-CreERT2；Cdkn2afl/fl模型则展现出更强的产热能力。这表明PRDM16和Cdkn2a在调控脂肪产热过程中起关键作用，为后续基因治疗提供了靶点。

脂质组学分析发现了心脏磷脂酰乙醇胺（PE）和胆固醇酯（CE）的显著变化：CL治疗组小鼠心脏中短链脂肪酸比例提升40%，而长链饱和脂肪酸比例降低35%。这种脂质组成的变化可能通过调节心肌细胞膜流动性、信号传导通路（如PKCε）活性和线粒体功能实现保护作用。

值得注意的是，研究排除了β肾上腺素能受体直接激活心脏的机制，而是通过血液代谢物（如游离脂肪酸和β-羟丁酸）的调节发挥作用。CL治疗组小鼠在HFpEF诱导后仍能维持正常的能量代谢平衡，其能量支出较对照组提升18%，且内脏脂肪面积减少25%，提示脂肪组织的代谢重编程具有空间特异性。

临床转化方面，研究证实了SGLT2i和GLP-1受体激动剂等现有药物可能通过类似机制发挥保护作用。此外，针对产热相关基因（如UCP1、PRDM16）的激活剂开发具有潜在应用价值，特别是在肥胖合并HFpEF的早期干预阶段。

研究局限性包括动物模型的物种差异（小鼠与人类产热能力不同）、单中心研究设计和未考虑性别因素。未来需开展多中心临床试验，并针对不同HFpEF亚型（如炎症驱动型与代谢异常型）进行分层研究。

该研究突破性地将脂肪组织定位为HFpEF的核心治疗靶点，提出了"代谢预适应"的概念：通过激活脂肪产热功能改善全身代谢状态，进而缓解心脏病变。这种多靶点干预策略为肥胖相关心血管疾病提供了新的治疗思路，可能推动从单一器官治疗向全身代谢调控的转变。