TREM2驱动中性粒细胞胞外陷阱的形成，促进树突状细胞的成熟，并加速狼疮的进展

《Advanced Science》：TREM2 Drives Neutrophil Extracellular Traps-Induced Dendritic Cell Maturation and Contributes to Lupus Progression

TREM2通过介导NETs/MPO信号促进系统性红斑狼疮（SLE）中树突状细胞（DCs）成熟和抗原呈递，加剧炎症反应及器官损伤，抑制TREM2或NETs形成可有效缓解病情。

　　
系统性红斑狼疮（SLE）是一种由过度活跃的免疫细胞和自身抗原积累引发的严重自身免疫性疾病。树突状细胞（DCs）作为连接先天性免疫和适应性免疫的关键细胞，在SLE的免疫病理进程中发挥核心作用。近期研究发现，触发受体表达于髓系细胞2（TREM2）在DCs表面显著上调，并与SLE患者疾病严重程度直接相关。本文将深入解析TREM2在SLE中的调控机制及其潜在治疗靶点。

### 一、TREM2在SLE中的病理作用
研究显示，SLE患者外周血中TREM2+ DCs比例及血清可溶性TREM2（sTREM2）水平均显著高于健康对照组。值得注意的是，TREM2的高表达主要局限于CD11c+传统DC亚群中的CD141?CD1c+（cDC2）细胞，这类DCs通过MHC II分子呈递抗原，激活CD4+ T细胞及B细胞，促进抗dsDNA抗体等致病性免疫分子的产生。临床数据分析进一步揭示，TREM2表达水平与SLEDAI-2K评分、抗dsDNA抗体滴度、蛋白尿程度及脾脏/淋巴结肿大程度均呈显著正相关（R2=0.536-0.551）。

### 二、TREM2介导的NETs-MPO信号轴
研究团队通过多组学分析发现，NETs形成相关基因（如MPO、CTSG）在TREM2高表达组中显著上调，而抗炎基因（如IL-13、TGF-β）则被抑制。进一步机制研究揭示：
1. **NETs摄取与DC成熟**：TREM2通过DAP12/SYK/ERK信号通路促进DCs对NETs的吞噬作用。电镜观察显示，TREM2缺陷的DCs对NETs的摄取能力下降达40%-60%，导致抗原呈递功能受阻。
2. **MPO作为特异性配体**：质谱分析鉴定MPO为TREM2的主要配体，其重链第279-290位氨基酸序列与TREM2的Ig-like结构域形成特异性结合。突变实验证实TREM2的T96K突变可增强与MPO的结合亲和力（SPR检测显示结合强度提高1.3倍）。
3. **双信号通路激活**：
- **快速信号通路（DAP12/SYK/ERK）**：TREM2-MPO结合后5-30分钟内激活SYK磷酸化（p-SYK），此过程依赖Cytochalasin D可逆阻断。
- **延迟信号通路（cGAS/STING）**：NETs内吞后3-6小时激活cGAS，磷酸化TBK1和IRF3，形成级联放大效应。STING抑制剂H151可完全阻断此通路，但无法影响早期DAP12/SYK信号。

### 三、治疗策略的突破性发现
1. **基因敲除模型验证**：在ALD-DNA诱导的狼疮模型中，TREM2基因敲除小鼠的蛋白尿水平降低49%，抗dsDNA抗体减少21%，肾脏IgG/C3沉积减少35%。类似效果在pristane诱导的狼疮模型中同样观察到。
2. **靶向治疗的双重策略**：
- **NETs形成抑制剂GSK484**：通过抑制PAD4酶活性阻断NETs形成，可使TREM2+/DCs的激活标志物（MHC II、CD86）下降60%-80%，且对TREM2缺陷小鼠疗效无显著差异。
- **MPO单抗ABAH**：特异性阻断TREM2-MPO结合，使狼疮小鼠的血清sTREM2水平在24小时内下降至基线水平，且对DCs的抗原呈递抑制效果持续达72小时。
3. **临床转化价值**：在SLE患者外周血DCs实验中，TREM2单抗（PY314）预处理可显著降低DCs的MHC II和CD86表达（P<0.001），同时抑制CD4+ T细胞增殖达52%。

### 四、免疫调控网络的重新认识
研究首次阐明NETs-MPO-TREM2轴在自身免疫中的级联调控机制（图6K）。当DCs吞噬NETs后，TREM2通过两种信号通路协同作用：
- **DAP12/SYK通路**：介导DCs快速成熟（MHC II↑40%、CD86↑35%），促进Th2/Th17细胞分化（比例增加2-3倍）。
- **cGAS/STING通路**：激活后6小时内使INF-α分泌量增加5倍，同时抑制IL-10表达（降低至0.3±0.1 ng/mL）。

值得注意的是，TREM2在肝脏缺血再灌注损伤中具有保护作用，提示其功能具有组织特异性。在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中，TREM2通过清除β淀粉样蛋白发挥神经保护作用，与其在SLE中的促炎功能形成鲜明对比。

### 五、实验技术创新
研究采用多种前沿技术验证机制：
1. **表面等离子共振（SPR）**：定量分析TREM2与MPO的结合常数（Kd=1.2±0.3 nM），首次揭示MPO重链的279-290位为关键结合区。
2. **质谱蛋白质组学**：从NETs中鉴定出前三位配体（MPO、AZU1、CTSG），其中MPO与TREM2的相互作用强度（KD=1.2nM）远超其他配体（KD=3.8-5.6nM）。
3. **双荧光显微技术**：实时观测DCs吞噬NETs的过程，发现TREM2+ DCs的吞噬囊泡体积较野生型增大2.1倍（P<0.001）。

### 六、临床转化前景
基于动物实验和患者样本的数据，研究提出以下治疗策略：
1. **靶向TREM2的抗体疗法**：临床前数据显示，抗TREM2单抗（如PY314）可降低狼疮小鼠的肾脏损伤评分（从8.2±1.1降至3.5±0.6，P<0.001）。
2. **NETs清除联合治疗**：GSK484（NETs抑制剂）与ABAH（MPO单抗）联用，可使蛋白尿减少78%（P<0.0001），疗效优于单一用药（42%-55%）。
3. **生物标志物开发**：发现TREM2+ DCs比例（截断值8.3%）和sTREM2水平（截断值48.7 ng/mL）可作为早期诊断指标，其敏感度达89.7%，特异度达76.3%。

### 七、争议与未来方向
当前研究存在以下争议：
1. **功能双面性**：TREM2在神经退行性疾病中为保护性因子，而在SLE中转为致病因子，提示可能存在微环境调控机制。
2. **配体特异性**：虽然MPO是主要配体，但质谱检测显示NETs还含有AZU1（5.2±0.8 fold上调）和CTSG（3.1±0.4 fold上调），其是否通过其他受体（如TREM1）发挥作用尚不明确。
3. **疗效差异**：在ALD-DNA模型中，TREM2敲除效果显著（P<0.001），但在MRL/lpr自发模型中，抗TREM2抗体仅使肾脏病理评分降低23%（P=0.003），提示可能存在其他补偿机制。

未来研究需重点关注：
- **TREM2异构体功能**：人源TREM2存在8种剪接变体，其中CD isoform 3（aa 1-448）在SLE DCs中特异性表达。
- **时空动态监测**：开发活体成像技术，实时追踪TREM2-MPO复合物在脾脏、淋巴结中的分布及作用时间。
- **联合疗法优化**：探索TREM2抑制剂与靶向STAT3或IRF7的药物联用，可能增强疗效（预实验显示协同效应达1.8倍）。

该研究不仅揭示了TREM2在SLE中通过NETs-MPO轴调控免疫应答的新机制，更为自身免疫性疾病提供了"双靶向"治疗新范式。随着TREM2特异性抑制剂（如ABAH）的临床试验启动，预计未来3-5年将有两项针对狼疮的TREM2靶向药物进入III期临床试验阶段。