将自闭症谱系障碍中的静息态大脑功能特异性与神经递质特征联系起来

本研究通过局部一致性（ReHo）分析发现自闭症（ASD）患者脑活动异常与5-羟色胺（5HT2a、SERT）、谷氨酸（NMDA、mGluR5）、γ-氨基丁酸（GABAa）及多巴胺（D1、DAT、FDOPA）等神经递质系统的空间分布显著相关，其中5HT2a与社交评分负相关。首次系统性分析多种神经递质系统在ASD中的异常关联，为靶向治疗提供新思路。

　　
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）作为全球高发的神经发育性疾病，其诊断和治疗长期面临挑战。近年来，神经影像学技术为揭示ASD的神经机制提供了新思路。一项发表于《Cellular & Molecular Biology Letters》的研究通过整合功能磁共振成像（fMRI）与多巴胺、谷氨酸、GABA、5-羟色胺及胆碱能等神经递质系统的空间分布分析，首次系统性探讨了ASD患者脑活动模式与神经递质系统的关联，为精准诊疗提供了新视角。

### 一、ASD的神经影像学研究现状
ASD的临床表现高度异质性，现有研究多聚焦于特定脑区或单一神经递质系统。功能性磁共振成像（fMRI）中区域性血氧水平依赖（BOLD）信号的变化已被用于识别ASD的典型脑网络模式，如默认模式网络（DMN）和背外侧前额叶皮层（DLPFC）的功能连接异常。然而，这些研究多采用区域性分析或局部体素比较，存在空间分辨率不足和假阳性率过高等局限性。相比之下，区域性同质性（Regional Homogeneity, ReHo）作为全局性指标，能够捕捉局部神经元活动的同步性特征，已被证实与多种神经精神疾病相关。

### 二、研究设计与方法创新
该研究基于ABIDE数据库，纳入44例ASD患者和132名典型发育儿童（TDC）作为对照组，年龄均分布在8-13岁关键发育期。研究采用三模态数据整合策略：首先通过静息态fMRI获取患者组与TDC的脑活动模式差异，其次利用JuSpace工具箱获取15种神经递质受体的空间分布图谱，最后通过ComBat算法消除MRI设备差异和个体噪声。这种方法突破了传统单指标分析的限制，实现了从全局脑活动异常到具体神经递质系统异常的纵向解析。

在数据处理方面，研究创新性地采用空间平滑与Harmonization双阶段预处理。4mm全脑高斯平滑不仅提升了结果的空间分辨率，同时通过ComBat的混合效应回归模型，成功消除了设备差异（FDR校正后p>0.05），使比较结果更具可靠性。这种预处理策略在Dukart团队关于帕金森病的同类研究中已获验证，但首次被应用于ASD群体。

### 三、核心研究发现解析
#### 1. 脑活动模式的空间特征
研究揭示ASD患者存在三大特异性脑网络异常：
- **视觉-运动整合网络**：右侧 supplementary motor area（SMA）和双侧中枕叶皮层（MOG）的ReHo值显著升高（p<0.001），这与患者共同症状的视觉处理障碍和运动协调异常高度吻合。前人研究显示，SMA的异常激活与重复行为有关，而MOG的异常可能影响视觉信息整合能力。
- **小脑-皮质投射网络**：右 cerebellum crus I/II 的ReHo值降低，提示小脑-皮层通路的抑制功能异常。这种异常与之前发现的ASD患者小脑灰质体积减少（p<0.05）相呼应，可能解释患者常见的动作计划缺陷。
- **边缘系统-皮层环路**：左侧 angular gyrus 和 thalamus、parahippocampal gyrus（PHG）、hippocampus的ReHo值变化显著（p<0.05），暗示边缘系统在情绪处理和社会认知中的核心作用受损。这种空间分布特征与先前fMRI研究发现的杏仁核-前额叶功能连接异常形成互补证据。

#### 2. 神经递质系统的多维关联
研究首次在单组病例中验证了7大神经递质系统的空间共定位模式：
- **5-羟色胺系统**：5HT2a受体与SRS意识评分呈显著负相关（r=-0.475, p=0.009），提示该受体可能参与社交意识调节。SERT（5-羟色胺转运体）的空间分布异常与之前PET研究发现的ASD患者中脑部5HT转运体密度降低（约15-20%）一致。
- **谷氨酸系统**：NMDA受体与mGluR5的空间共定位显著（r=-0.0752, p=0.0226），提示谷氨酸能系统异常可能通过NMDA受体-激活蛋白激酶（APK）信号通路影响突触可塑性。
- **GABA系统**：GABAa受体与ReHo异常的空间重叠率达24.7%（FDR校正后p=0.0240），与之前GABA能神经递质在ASD患者脑脊液浓度降低（约30%）的临床数据相印证。
- **多巴胺系统**：DAT（多巴胺转运体）与FDOPA（多巴胺合成率标记物）的空间共定位强度达0.1613（p=0.0075），提示多巴胺神经调质功能异常可能通过突触摄取环节参与病理过程。

### 四、临床意义与机制启示
研究发现SRS意识评分与5HT2a的空间共定位强度呈显著负相关（r=-0.475），提示该受体可能作为社交意识缺陷的生物标志物。临床数据显示，患者组平均SRS得分较对照组高5.8倍（69.2 vs 15.9），而5HT2a受体在杏仁核和前扣带回区域分布密度降低达18.7%（p<0.05），这与5HT2a激动剂在动物模型中改善社交行为的研究结果相吻合。

在治疗靶点选择方面，研究提出三个优先级：
1. **谷氨酸-GABA双系统调节剂**：如mGluR5拮抗剂/α7GABA受体激动剂的组合用药，可能通过平衡兴奋性与抑制性信号改善认知功能。
2. **5HT2a/SERT协同调节方案**：针对5HT2a/5HT1b异源二聚体的新型拮抗剂，已在临床试验中显示出改善重复行为的潜力。
3. **小脑-皮质轴靶向治疗**：针对右 cerebellum crus I/II 的多巴胺转运体增强剂，可能通过改善运动协调间接缓解社交缺陷。

### 五、研究局限性及未来方向
尽管本研究取得突破性进展，但仍存在若干局限：
1. **纵向追踪不足**：现有数据仅反映特定年龄段的横断面特征，未验证神经递质系统与ReHo异常的动态关联。
2. **群体异质性未解**：研究未区分ASD亚型（如社交障碍型与重复行为型），可能影响治疗靶点的精准选择。
3. **神经机制验证缺失**：需通过双光子显微镜等技术验证神经递质受体表达与局部神经元活动的时空对应关系。

未来研究可沿着以下方向深化：
- **构建多模态生物标志物图谱**：整合fMRI、DTI、代谢组学数据，建立ASD的神经影像生物标志物组合。
- **开发神经递质靶向评估工具**：基于本研究的空间关联模型，设计新型脑区特异性生物标志物检测方法。
- **开展精准药物试验**：针对发现的5HT2a/GABAa共定位热点区域（如前扣带回和杏仁核），开展受体特异性药物干预试验。

### 六、对ASD诊疗的实践指导
1. **诊断层面**：建议将ReHo异常与神经递质受体分布图谱联合作为ASD辅助诊断指标，尤其是对早期筛查（8-10岁）具有更高灵敏度。
2. **治疗选择**：根据神经递质系统异常的亚型特征，制定分层治疗策略：
- 社交意识障碍患者：优先选择5HT2a/1b受体选择性调节剂
- 重复行为突出患者：联合GABA增强剂与谷氨酸拮抗剂
- 运动协调困难患者：小脑靶向多巴胺前体药物
3. **疗效评估**：建议将ReHo与神经递质受体分布的空间共定位强度纳入疗效评价指标体系。

本研究通过创新性的多神经递质系统空间共定位分析，不仅揭示了ASD的复杂神经机制，更为精准治疗提供了理论依据。其方法学框架（神经影像特征-递质系统关联-临床表型验证）可推广至其他神经精神疾病的研究，如精神分裂症、双相情感障碍等。后续研究需结合动物模型和基因编辑技术，深入探讨神经递质系统异常的分子机制，这将为ASD的分子分型提供重要依据。