全基因组关联分析与多组学孟德尔随机化研究：揭示类风湿性关节炎发病机制中免疫相关功能障碍的分子网络

《International Journal of Rheumatic Diseases》：Genome-Wide Association Analysis and Multi-Omic Mendelian Randomization Insight Into the Molecular Network of Immune-Related Dysfunction in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis

类风湿关节炎（RA）致病基因及免疫机制研究通过GWAS meta分析发现29个独立关联位点，其中ERAP2为高置信度致病基因，SWAP70和LTBR为中等置信度基因。单细胞RNA测序显示SWAP70富集于B细胞，LTBR于树突状细胞，bulk RNA-seq验证了RA患者滑膜组织中SWAP70、RASGRP1和RHOH的上调。这些发现为RA的免疫治疗靶点研究提供了新方向。

　　

摘要

背景

类风湿性关节炎（RA）是一种复杂的自身免疫性疾病，受遗传因素和免疫失调的影响。特定免疫相关基因在RA发病机制中的因果作用尚未完全明了。

方法

我们进行了大规模的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，涉及三个RA患者队列，以识别具有全基因组显著风险位点的基因。通过结合顺式eQTL和pQTL数据集，使用双样本孟德尔随机化（MR）和基于汇总数据的MR（SMR）方法对因果基因和蛋白质进行了优先排序。利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）评估了细胞类型的特异性表达，并通过批量RNA测序（bulk RNA-seq）验证了RA滑膜组织中的基因表达情况。

结果

我们发现了29个与RA相关的独立基因位点，其中包括7个新的关联位点。综合MR和SMR分析将ERAP2归类为高置信度的因果基因，而SWAP70和LTBR被认定为中等置信度的因果基因。SWAP70显示出保护作用，而ERAP2和LTBR与RA风险呈正相关。单细胞转录组分析显示了细胞类型的特异性富集，其中SWAP70主要存在于B细胞中，LTBR主要存在于树突状细胞中。批量RNA测序证实RA患者中SWAP70、RASGRP1和RHOH的表达上调。

结论

我们的多组学整合框架揭示了在RA发病机制中可能具有因果作用的免疫调控基因，突出了ERAP2、SWAP70、LTBR等作为有前景的治疗靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

本研究的结果包含在本文及其支持信息中。本研究中使用的MVP GWAS汇总统计信息可在GWAS目录中公开获取，访问代码为GCST90476226。FinnGen的GWAS汇总数据可在https://www.finngen.fi/en/access_results获取。UK Biobank是一个开放获取的资源，符合条件的研究人员可以通过在http://ukbiobank.ac.uk/register-apply/注册申请使用其数据集。GTEx项目v.8的数据可在https://gtexportal.org/home/获取。本研究中用于风险因素分析的GWAS汇总统计信息可在https://www.finngen.fi/en/access_results获取，包括酒精、吸烟、失眠、甲状腺自身免疫和白癜风相关数据。本研究中用于抑郁和焦虑分析的GWAS汇总统计信息可在https://pgc.unc.edu/获取。RA患者的PBMC单细胞RNA测序数据及RA相关滑膜组织的转录组数据可在基因表达组学数据库（GEO）中获取，网址为https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/。