基于孕早期高血压综合征联合筛查的针对性阿司匹林给药对早产的影响：一项中断时间序列分析

《BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology》：Effect of Targeted Aspirin Administration Based on First Trimester Combined Screening for Preeclampsia on Preterm Birth: An Interrupted Time Series Analysis

评估首 trimester 吸收盘干预计划对高危孕妇早产率影响的回顾性研究，采用 interrupted time series 分析和 ARIMA 模型。结果显示干预未显著降低总早产率（4.5%）、自发早产（sPTB）或指征早产（iPTB），但可能轻微改善早期早产趋势。结论提示需结合其他措施以降低早产率。

　　
本研究聚焦于评估针对高危孕妇实施的第一 trimester联合筛查及阿司匹林干预项目对早产率的影响。研究团队在圣乔治大学医院收集了2016至2022年间31534例妊娠数据，其中早产案例1435例，总早产率为4.5%。研究采用回顾性队列设计，结合时间序列分析（ITSA）和自回归积分滑动平均模型（ARIMA）处理数据，旨在验证干预措施的有效性。

研究显示，在2018年3月启动的联合筛查项目实施后，虽然即时观察到总早产率下降0.21%和人工早产率（iPTB）下降0.44个百分点，但这些变化未达到统计学显著性。通过分段回归分析发现，干预措施对早产率趋势的影响微乎其微，各阶段斜率差异均未通过显著性检验。值得注意的是，项目实施后自然早产率（sPTB）出现0.21个百分点的上升，可能与筛查后及时识别高危人群促使产科团队采取更积极的分娩干预措施有关。

该结果与既往大规模临床研究形成对照。研究团队特别指出，2019年Cochrane系统评价显示，阿司匹林干预可使高危孕妇早产风险降低9%（约16例/1000人），但本研究的样本量更大且观察周期更长，未能捕捉到这种细微效应。可能的解释包括干预措施执行差异、协变量控制不足以及研究设计局限性。

在方法学层面，研究创新性地引入时间序列分析框架，将观察周期划分为四个季度，既控制了季节性波动（如冬季分娩率偏高），又通过ARIMA模型有效处理了数据中的自相关特性。研究特别设置6个月的延迟期（2018年3月至7月），以消除筛查识别与干预实施的时间差对结果的影响。伦理审查方面采用HRA决策工具，确认无需额外审批，确保数据使用的合规性。

讨论部分揭示了几个关键发现：第一，联合筛查虽能准确识别高危人群（通过PAPP-A、血流参数等多因素综合评估），但现有干预组合（阿司匹林+定期超声+40周引产）未能显著改变整体早产率分布。第二，项目实施后iPTB率下降0.44个百分点，但未达统计显著水平，可能与干预措施执行力度、患者依从性差异有关。第三，sPTB率上升0.21个百分点提示筛查可能改变了临床决策模式，促使产科医生更积极处理疑似早产征兆。

研究局限性方面，作者承认存在选择偏倚风险，因为纳入病例均为连续追踪至第一 trimester的孕妇，可能排除了部分高风险人群。此外，未对混杂因素（如社会经济地位、多重妊娠等）进行充分调整，可能影响结果解读。数据获取方面，虽利用了医院电子病历系统（ViewPoint和EuroKing系统），但未明确说明数据清洗的具体标准，可能影响结果的可重复性。

从临床实践角度，本研究证实了现有干预组合在降低早产率方面的局限性。建议未来研究可聚焦于优化干预时机（如将阿司匹林干预前移至孕早期末），或者结合其他药物（如低分子肝素）形成联合干预方案。此外，建立动态风险评估模型，将实时监测胎盘功能指标（如UtA-PI动态变化）纳入决策系统，可能提升筛查效能。

在公共卫生政策层面，研究结果提示单独依赖阿司匹林干预难以实现早产率实质性下降。英国国家医疗服务体系（NHS）已将第一 trimester联合筛查纳入常规产检项目，但本研究的负面结果警示需配套更全面的干预策略。例如，针对筛查后仍进展为sPTB的孕妇，可开展基于生物标志物的分层管理，或引入胎儿生长监测的精准化干预。

值得注意的是，研究数据中sPTB和iPTB的构成比变化值得深入探讨。干预后sPTB占比从49%升至49.1%，看似稳定，但结合具体病例分析发现，干预组sPTB多发生在孕28-32周，且与胎盘早剥相关病例增加有关。这可能提示阿司匹林干预改变了胎盘病理生理进程，导致早产类型分布变化。建议后续研究应细化早产亚型分析，区分感染性早产、 placental insufficiency相关早产等不同机制。

在方法学创新方面，研究采用ITSA框架处理纵向数据，既控制了时间序列的随机波动，又通过 segmented regression 明确区分干预的即时效应和长期趋势。特别是将观察窗口划分为干预前（2016-2018）、过渡期（2018-2019）和稳定期（2019-2022）三个阶段，发现过渡期数据存在显著异方差性，经稳健标准误处理后，干预效果的统计显著性反而下降，这提示需更精细的时间窗口划分策略。

值得关注的是，研究团队在讨论中特别指出伦理审查的创新实践。通过HRA决策工具确认数据使用的合规性，既避免了重复伦理审批的繁琐，又通过标准化流程确保数据隐私保护。这种研究设计模式为后续医疗数据利用提供了参考范式。

在数据解读方面，研究未明确区分 singleton与multiple gestation病例，这可能导致结果偏差。已知双胎妊娠的早产风险是 singleton的3倍，若干预措施在双胎人群中效果更显著，可能通过加权平均产生不同结论。建议未来研究应建立妊娠类型分层分析模型。

此外，研究在统计效力方面存在局限。根据预实验数据，效应量仅为9%（Cochrane系统评价），按现有样本量（31534例）计算，达到95%置信区间所需的效应量提升约5倍。这提示未来研究需要扩大样本量或采用适应性临床试验设计，例如在筛选出高危孕妇后，随机分组接受不同干预措施。

最后，研究结论对临床实践具有双重启示：一方面确认阿司匹林联合筛查在预防子痫前期方面的有效性（项目组子痫前期发病率较对照组下降70%），另一方面提示需开发更精准的干预策略。建议建立基于动态生物标志物监测的预警系统，当检测到特定组合的血浆蛋白A水平、血流参数异常及超声图像特征时，启动个性化干预方案，而非单一标准化用药。

该研究为围产医学领域提供了重要参考，证实了现有干预组合的边际效益，同时指出了未来研究的方向。对于高危孕妇管理，建议将阿司匹林干预作为基础措施，辅以定期胎盘功能评估（如三维超声、经阴道超声）、多学科会诊机制和个性化分娩计划，形成综合防控体系。同时需加强医患沟通，明确告知筛查的局限性，避免过度医疗或干预不足。