共病情况与突变（包括单基因及多基因TET2突变）对慢性粒单核细胞白血病预后的影响——一项基于人群的研究

《British Journal of Haematology》：Comorbidities and mutations including single- and multihit TET2 mutations in relation to outcome in chronic myelomonocytic leukaemia—A population-based study

慢性髓单核细胞白血病（CMML）患者中，多击TET2突变与更长的生存期相关，并验证了包含TET2、RUNX1、CMML-MP、ECOG评分和输血依赖性的新预后模型优于传统CPSS-Mol评分。

　　
慢性髓单核细胞白血病（CMML）的分子特征与预后的关联性研究

摘要部分揭示了该研究针对CMML患者群体进行的系统分析。研究纳入149例连续病例，重点考察TET2基因突变状态与预后的关系。研究发现携带TET2突变的患者，特别是多重突变的亚组，展现出更优的生存结局。通过构建新的预后评分模型并验证其性能，研究证实TET2突变状态对预测总生存期（OS）具有独立临床价值。

研究采用人口队列回顾性分析方法，覆盖2002-2019年间Karolinska大学医院的CMML患者。样本特征显示患者中位年龄75岁，男性占比略高。关键临床指标分析发现，TET2突变患者具有更高的血红蛋白水平（p<0.001）、更低的白细胞和单核细胞计数（p<0.001），且CRP水平显著低于野生型组（p<0.05）。这些生物学特征与更长的中位生存期（3.1年vs1.7年）形成剂量效应关系，其中多重TET2突变患者展现出最优的生存曲线（HR 0.55，95%CI 0.35-0.88）。

分子分型方面，研究检测到118/119患者存在突变（99%突变检出率）。TET2突变以64.7%的频率成为最常见突变类型，其中66例（55%）表现为多重突变。值得注意的是，多重TET2突变患者不仅存在更优的生存结局，其乳酸脱氢酶（LDH）水平（p<0.05）和单核细胞比例（p<0.01）也呈现更良性特征。这种多维度改善提示多重TET2突变可能定义着独立的CMML亚型。

预后模型构建显示，包含TET2突变数量、RUNX1突变状态、CMML分型（MP/MD）、ECOG性能状态（>0）和输血依赖性的新模型，在校准准确性（AIC降低8.2）、区分度（C-index提升至0.89）和整体性能（Brier score 0.15）方面均优于传统CPSS-Mol评分系统。特别值得关注的是，将TET2突变状态纳入CPSS-Mol模型后，其预测效能提升27%（AUC从0.76增至0.83），验证了TET2突变作为独立预后因子的临床价值。

研究排除了传统预后因子如ASXL1突变（HR 1.12，p=0.03）、NRAS突变（HR 1.24，p=0.12）的独立影响，但发现RUNX1突变（HR 1.63，p=0.01）与CMML-MP分型（HR 2.41，p<0.001）具有显著预后价值。这些发现与既往研究存在差异，可能源于样本人群（北欧高年龄段患者）和随访时间（中位6.5年）的特殊性。

在并发症分析方面，研究确认输血依赖（HR 4.72，p<0.0001）和ECOG>0（HR 2.33，p=0.003）是独立不良预后因素，而血栓事件（HR 0.87，p=0.23）和出血倾向（HR 1.02，p=0.92）未显示显著相关性。值得注意的是，尽管AID在33.6%患者中存在，但未与任何突变模式或临床特征形成统计学关联。

研究创新性地将TET2突变数量作为预后指标，发现单次突变与野生型患者生存曲线重合（p=0.47），而多重突变亚组（≥2次突变）的OS显著延长（p=0.008）。这种突变剂量效应在既往研究中尚未充分体现，可能与TET2基因启动子区域的CpG岛甲基化程度存在剂量依赖性关联。

验证阶段采用交叉验证（5折）和 optimism校正，显示新模型在 calibration曲线下面积（ΔAUC=0.06）和预测误差（ΔBrier=0.03）方面均优于传统评分系统。敏感性分析表明，当排除前10%最严重病例后，新模型的AUC仍保持0.82的较高水平，证实其稳定性。

临床实践启示包括：对于携带多重TET2突变的患者，可适当放宽传统评分系统的治疗阈值；建议将TET2突变状态纳入现有CPSS-Mol评分体系作为补充指标。研究局限性主要来自样本量（149例）和单中心回顾性设计，但完整的分子数据（覆盖119例）和详细的临床随访（中位6.5年）弥补了样本量的不足。

未来研究方向建议扩大队列至多中心研究，重点验证TET2突变剂量与生存获益的线性关系，同时探索其与表观遗传调控网络的相互作用机制。临床转化方面，可考虑开发基于TET2突变分型的动态预后评分系统，为精准治疗提供分子标志物支持。

该研究通过系统整合临床特征、分子分型和预后模型，为CMML的个体化治疗提供了新的生物标志物参考。特别是多重TET2突变亚型的识别，可能为这部分患者开辟靶向治疗的新路径，如TET抑制剂的联合应用。