COMMD4通过靶向PI3K-p85来激活PI3K-AKT通路，从而促进皮肤黑色素瘤的进展

《Annals of the New York Academy of Sciences》：COMMD4 Drives Skin Cutaneous Melanoma Progression by Targeting PI3K-p85 to Activate PI3K-AKT

皮肤黑色素瘤（SKCM）中COMMD4通过调控PI3K-AKT通路和上皮-间质转化促进肿瘤进展，三聚氰胺可有效抑制其作用。

　　

摘要

皮肤黑色素瘤（SKCM）是全球最具侵袭性的皮肤恶性肿瘤，其分子驱动机制仍知之甚少。尽管铜代谢相关蛋白家族MURR1结构域（COMMD）与肿瘤发生有关，但其在SKCM中的功能作用尚未明确。在本研究中，我们发现COMMD4可作为SKCM的预后生物标志物，并证实其与患者的不良临床结局呈正相关。COMMD4基因敲除（COMMD4-KO）显著抑制了SKCM细胞的增殖、迁移和侵袭能力，并在体内抑制了异种移植肿瘤的生长。机制上，COMMD4-KO通过破坏p21-CDK1-cyclinB1通路导致G2/M期停滞，并通过逆转E/N型钙粘蛋白的转换来阻碍上皮-间充质转化（EMT）。我们还发现COMMD4通过结合PI3K-p85释放PI3K-p110，从而激活PI3K-AKT信号通路，促进G2/M期转换和EMT。在COMMD4-KO细胞中重新激活PI3K-AKT信号通路可恢复其肿瘤表型。通过整合连接图谱分析和功能验证，我们确定了三胺特伦（triamterene）是一种针对COMMD4-PI3K-AKT轴的药物抑制剂，它在体外和体内均能有效抑制SKCM的进展。我们的研究结果表明，COMMD4-PI3K-AKT轴是调控SKCM进展的新关键因素，并使三胺特伦成为治疗SKCM的有希望的药物。

图形摘要

COMMD4通过结合PI3K-p85释放PI3K-p110，激活PI3K-AKT信号通路，通过p21-CDK1/cyclin B1通路促进G2/M期转换，并通过将钙粘蛋白表达类型从E型转变为N型来促进EMT，最终推动SKCM的进展。

利益冲突

作者声明没有财务或非财务利益冲突。

数据可用性声明

RNA测序数据已存入基因表达组学数据库（GEO），访问号为GSE298192，并于2025年5月28日在线发布；支持本文结论的所有相关数据均包含在论文及其补充信息文件中，本研究生成的所有原始数据可应合理要求向通讯作者索取。