欧洲白血病网络（ELN）发布骨髓纤维化新药评估新标准：DEMYO复合终点体系构建与验证

《Blood Cancer Journal》：European LeukemiaNet criteria for safety and efficacy evaluation of new drugs for myelofibrosis

本研究针对当前骨髓纤维化（MF）新药审批依赖单一替代终点（如脾脏体积缩小）的局限性，由欧洲白血病网络（ELN）专家组基于“结局期望排序法（DOOR）”开发了多层复合终点DEMYO。该体系通过整合25项临床结局的期望性评分，构建了涵盖疾病转化、症状、遗传学特征等的五层评估框架，并通过文献回顾验证了其与生存期的相关性。DEMYO有望提升MF新药临床试验设计的全面性与审批科学性，推动个体化治疗决策。

　　

骨髓纤维化（Myelofibrosis, MF）是一种具有高度临床异质性的骨髓增殖性肿瘤（MPN），患者常面临脾脏肿大、严重贫血、体质性症状以及向急性白血病转化的风险。近年来，针对MF的新药研发取得了一定进展，但监管机构（如美国FDA和欧洲EMA）的审批决策往往主要依据一两个替代终点，例如通过影像学评估的脾脏体积减少（Spleen Volume Reduction, SVR）或患者报告的生活质量（Quality of Life, QoL）改善。这种简化的“一维”或“二维”评估方法，难以全面捕捉MF这种复杂疾病的整体临床获益，也无法准确回答“有多少患者真正从新药治疗中全面获益”这一核心问题。

为了解决这一难题，由Monia Marchetti等人牵头，汇集了来自欧洲五国及美国的14位顶尖专家，组成了欧洲白血病网络（European LeukemiaNet, ELN）特别工作组。他们开展了一项旨在革新MF新药评估标准的研究，其成果《欧洲白血病网络骨髓纤维化新药安全性与有效性评估标准》正式发表于《Blood Cancer Journal》。该研究创新性地引入了一种名为“结局期望排序法（Desirability of Outcome Ranking, DOOR）”的统计策略，旨在构建一个能够同时衡量多种临床结局的多维复合终点。

DOOR方法的核心思想是将患者在特定观察期内（本研究设定为标准的24周）经历的各种临床事件（如疾病转化、出血、症状恶化等）根据其严重程度和对患者生活的影响进行“期望性”排序。患者最终的健康状态被赋予一个等级，从最不期望的死亡（等级0）到最期望的“无任何相关不良事件”状态（等级4）。研究团队将这一针对MF的特异性复合终点命名为“骨髓纤维化结局期望性（Desirability of Myelofibrosis Outcomes, DEMYO）”。

为了构建DEMYO体系，研究过程严格遵循DOOR方法的五个阶段。首先，专家组定义了评判一个临床结局是否“理想”的八个维度，包括可干预性（Modifiability）、可靠性（Reliability）、决策价值（Decisional Value）、可行性（Feasibility）、对患者的意义（Meaningfulness）、可接受性（Acceptability）、发生频率（Frequency）和成本（Cost）。通过德尔菲法（Delphi consensus）和Likert量表评分，他们为每个维度赋予了权重，其中“对患者的意义”和“可干预性”被赋予最高权重。

接着，专家组筛选出MF临床试验中最常报告的25项临床结局，并评估每项结局在八个维度上的达成率。通过加权计算，为每项结局计算出一个综合的“期望性得分”。根据得分高低，将这25项结局划分为四个四分位数（Quartile, Q）。

Q1包含了最不期望发生、最严重的结局，例如转化为急变期（Blast Phase，骨髓或外周血原始细胞≥20%）、严重血管事件（如中风、肺栓塞）、临床相关出血、严重贫血（血红蛋白<8 g/dL）、严重血小板减少症（血小板<50,000/mmc）以及非常严重的症状（MF症状评估表MF-SAF v2.0累计评分>40或在至少三个维度评分>7）。Q2包含中等严重程度的结局，如加速期（Accelerated Phase，原始细胞10-19%）、主要血栓事件、贫血恶化、严重或有症状的脾肿大、严重症状以及新出现的高危遗传学特征。Q3则包含相对温和但仍不理想的结局，如早期转化迹象（原始细胞5-9%）、持续性贫血、不利的遗传学轨迹（如驱动基因变异等位基因频率Variant Allele Frequency, VAF未下降）等。Q4结局因较为轻微而未纳入最终体系。

基于此四分位数划分，研究团队构建了DEMYO复合终点的五个层级（DEMYO-0 至 DEMYO-4）。

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  DEMYO-0：代表死亡，是最不期望的结局。
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  DEMYO-1：患者存活，但经历了至少一项Q1结局（如急变期转化、严重出血事件等）。
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  DEMYO-2：患者存活且未经历任何Q1结局，但经历了一项或多项Q2结局（如严重脾肿大、症状恶化等）。
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  DEMYO-3：患者存活，未经历Q1和Q2结局，但经历了一项或多项Q3结局（如持续性贫血、不利遗传学轨迹等）。
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  DEMYO-4：这是最期望的健康状态，患者在整个观察期内存活，且未发生任何Q1、Q2或Q3结局。这意味着他们既无疾病转化、严重血细胞减少、严重症状或重大临床事件，也无预示不良预后的遗传学或临床指标恶化。

在最终阶段，研究团队为DEMYO体系中的每一项结局提供了精确的操作性定义（见表1），以确保其在临床试验中的应用具有一致性和可重复性。这些定义参考了通用不良事件术语标准（CTCAE v5.0）、世界卫生组织（WHO）和国际共识分类（ICC）诊断标准、国际血栓与止血学会（ISTH）大出血标准以及骨髓纤维化国际工作组（IWG-MRT）应答标准等权威资源。

主要研究结果

1. 1.
   结局期望性维度权重确定：专家共识确定“临床意义”和“可干预性”是评判治疗结局期望性的最重要维度，其权重最高。可靠性和可行性也被认为高度相关。
2. 2.
   结局排序与分层：基于加权得分，25项临床结局被成功划分到Q1至Q3。Q1包含了公认的最严重事件，如急变期转化、严重血管事件等；Q2包含了中等严重事件，如加速期、严重脾肿大等；Q3则包含了相对温和但仍需关注的事件，如早期转化迹象、持续性贫血等。
3. 3.
   DEMYO复合终点构建：成功构建了包含五个层级（DEMYO-0至DEMYO-4）的复合终点框架，清晰定义了每个层级对应的临床状态。
4. 4.
   初步验证：通过文献回顾（检索自2015年以来的EMBASE数据库）发现，DEMYO体系中所包含的大多数结局（尤其是Q1和Q2结局）与白血病无生存期（Leukemia-Free Survival）和总生存期（Overall Survival）存在明确的相关性，间接支持了该体系预测生存结局的能力。

研究结论与讨论

本研究成功开发并初步验证了用于MF新药评估的多维复合终点DEMYO。与当前依赖单一终点的审批模式相比，DEMYO能够更全面、更细致地反映新药对MF患者整体临床状况的影响。它不仅能捕捉到传统的“硬终点”（如生存、疾病转化），还能整合患者报告的症状改善、生活质量变化以及反映疾病生物学行为的遗传学指标演变，从而更准确地评估治疗的综合获益。

研究者指出，DEMYO的应用具有多重优势：它超越了单纯生存分析的局限性，将应答率纳入统一框架进行评估；其层级划分基于严谨的专家共识和量化评分，具有稳健性；且大部分组成结局已被证实与生存相关。然而，研究也承认存在一些局限性，例如DEMYO排序过程的复杂性和可重复性需要在实际应用中进一步检验，部分组成结局在DEMYO框架中的独立预后价值尚需更多数据验证，以及该体系在真实世界或临床试验数据中的预后预测效能有待前瞻性研究确认。

尽管存在这些挑战，ELN专家组鼓励对已完成和正在进行的MF临床试验及真实世界研究进行DEMYO的事后分析，因为其大多数组成结局是常规收集的数据。团队甚至正在开发一款应用程序，以方便将原始数据直接转换为DEMYO评估。总之，DEMYO终点反映了对医生和MF患者至关重要的临床结局。该研究结论强调，DEMYO终点应在未来的临床试验中得到进一步验证，并有望在验证成功后，为监管机构审批MF新药提供更科学、更全面的依据，最终推动MF治疗水平的提升。