使用简单催化剂和废弃还原剂对酮类进行与醛类的还原性烷基化反应

《Journal of Catalysis》：Reductive alkylation of ketones with aldehydes using a simple catalyst and waste reductants

基于三氯化钌的温和催化体系实现酮与醛的红外观选择性烷基化反应，利用钢厂副产物转炉气体作为还原剂，无需配体即可高效合成含杂环和功能化结构的药物分子，且反应温度升高可增强选择性。

　　

叶夫根尼娅·波季亚切娃（Evgeniya Podyacheva）|庄马（Zhuang Ma）|亚历山德拉·I·巴拉拉耶娃（Alexandra I. Balalaeva）|奥列格·I·阿法纳西耶夫（Oleg I. Afanasyev）|拉杰纳哈利·V·贾加迪什（Rajenahally V. Jagadeesh）|马蒂亚斯·贝勒（Matthias Beller）|丹尼斯·楚索夫（Denis Chusov）

俄罗斯科学院有机元素化合物研究所（A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds），地址：瓦维洛娃街28号，莫斯科119991，俄罗斯联邦

摘要

普遍认为，用于高级有机合成的选择性均相催化反应需要两个基本条件：温和的反应条件（低温/低压）以及具有结构复杂配体的催化剂。然而，本研究证明，简单的金属盐（三氯化钌）在催化酮与醛的化学选择性和区域选择性烷基化反应中表现出高选择性及高效性。本文描述的合成方法无需使用膦类物质，这一特点有助于制备一系列有价值的有机产物，包括杂环化合物、功能化衍生物以及药物分子。值得注意的是，提高温度可以进一步增强这种基于钌的催化方法的选择性。转化气体（converter gas），作为钢铁制造的副产品，可以在该烷基化过程中作为还原剂使用。

引言

毫无疑问，源自有机金属配合物的均相催化剂和先进试剂的出现为过去一个世纪有机合成方法的发展奠定了基础[1,2]。因此，如今可以合成各种有机分子，包括复杂的天然化合物（如维生素B₁₂）、结构多样的药物分子及其他生命科学相关分子，以及多种特种化学品。更复杂的催化系统和精密配体的发明似乎遵循了生物进化的路径——自然界利用大型且结构复杂的酶来实现所需的选择性转化。因此，人们普遍认为简单催化剂的选择性较低，因为它们无法创造出一个仅允许特定反应物接近催化中心的空间环境[[3], [4], [5], [6], [7], [8]]。此外，人们普遍认为在较高温度/压力下进行反应会降低选择性，因为会导致不必要的副反应（见图1）[9]。人们预计均相配合物在高温下的稳定性会下降，因此在极端条件下使用它们是不可行的。因此，我们有必要寻找更复杂的金属配合物和反应系统。然而，在不常用的条件下，简单的系统也可能表现出高效性和选择性。

尽管复杂催化系统具有诸多优势，但必须认识到这一总体观点有时会掩盖一些更为直接的替代方案。例如，已经开发出了许多用于促进氢转移反应的先进催化剂，其中许多合成过程在高温下仍能进行[10]，从而可能无需催化剂即可实现反应。我们对所研究的过程进行了全面研究，发现在无过渡金属（TM）的条件下也能进行反应（见图11）。因此，考虑符合当前发展趋势的简单替代方案是合理的。

在本文中，我们提出了一个反直觉的例子：一个简单的催化系统在反应条件变得更加苛刻的情况下反而提高了选择性。实际上，研究表明，无需复杂配体的三氯化钌能够高效地催化酮与醛的烷基化反应，并使用转化气体作为还原剂（见图2）。

结果与讨论

在最近的一项研究中，我们展示了使用转化气体作为还原剂来制备有价值的酰胺类药物分子[12]。在此基础上，进一步研究了酮与醛的一步还原C–C偶联反应[[13], [14], [15]]。本研究选择转化气体作为还原剂，这种气体是钢铁工业的副产品，通常含有不同比例的CO、CO₂和N₂[16]。

结论

总之，我们发现，使用简单的金属盐作为催化剂（无需添加复杂配体），并在相对苛刻的反应条件下，结合使用转化气体，可以实现多种酮与醛的高效还原偶联，且选择性很高。因此，可以利用转化气体高效地获得一系列功能化的羰基化合物，其中包括某些药物分子。

实验部分

还原烷基化反应的一般步骤（General Procedure A）：将1.32毫摩尔的酮和0.44毫摩尔的醛转移到8毫升玻璃瓶中，然后加入2毫升含有1.15毫克RuCl₃·3H₂O的THF溶液。接着，用隔膜、盖子和针头密封瓶子。将装有不同底物的8个反应瓶放入300毫升的高压釜中。高压釜先用氮气冲洗两次（压力为10巴），然后加压。

作者贡献声明

叶夫根尼娅·波季亚切娃（Evgeniya Podyacheva）：方法研究、数据分析。庄马（Zhuang Ma）：方法研究、数据分析。亚历山德拉·I·巴拉拉耶娃（Alexandra I. Balalaeva）：方法研究、数据分析。奥列格·I·阿法纳西耶夫（Oleg I. Afanasyev）：方法研究、数据分析。拉杰纳哈利·V·贾加迪什（Rajenahally V. Jagadeesh）：写作、审稿与编辑、初稿撰写、指导。马蒂亚斯·贝勒（Matthias Beller）：写作、审稿与编辑、初稿撰写、指导、概念构思。丹尼斯·楚索夫（Denis Chusov）：写作、审稿与编辑、初稿撰写、指导、资源协调。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

本工作得到了俄罗斯科学基金会（资助编号：19-73-20212）的支持。核磁共振（NMR）数据收集使用了INEOS RAS分子组成研究中心的设备，该研究得到了俄罗斯联邦科学与高等教育部（合同编号：075-03-2023-642）的财政支持。