《Journal of Electromyography and Kinesiology》：Associations of non-alcoholic fatty liver disease with arrhythmic disorders and electrocardiogram traits: A Mendelian randomization study
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非酒精性脂肪肝与心律失常及心电图特征的孟德尔随机化分析显示左束支传导阻滞存在显著关联，其他传导异常及心电图参数未发现明确因果联系。
潘吉·王（Panji Wang）| 瑞霞·于（Ruixia Yua）| 袁梦（Yuan Meng）| 亨道·李（Hengdao Li）| 深圳·龚（Shenzhen Gong）| 昭伟·孙（Zhaowei Sun）| 海龙·陶（Hailong Tao）
郑州大学第一附属医院心脏病科，中国郑州450052
摘要
引言
观察性研究表明，心律失常、心电图（ECG）特征与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）之间存在关联。然而，目前尚不清楚NAFLD仅仅是这些心律失常疾病的危险标志物，还是直接导致其发展和进展的因素。本研究采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）方法来探讨NAFLD与心律失常及ECG特征之间的因果关系。
方法
本研究采用双样本孟德尔随机化分析方法，探讨遗传预测的NAFLD（通过影像学和活检确诊的NAFLD）与心律失常[如心房颤动（AF）、左束支阻滞（LBBB）、右束支阻滞（RBBB）和房室传导阻滞（AVB）]以及ECG特征[如P波持续时间（PWD）、PR间期、QT间期和QRS间期]之间的因果关系。主要分析方法为逆方差加权法（inverse variance weighted method），并辅以多种敏感性分析。
结果
逆方差加权法显示，遗传预测的NAFLD与LBBB之间存在统计学上的显著关联（OR：1.261，95% CI：1.066-1.491，p = 0.0068）。然而，没有足够的证据支持遗传预测的NAFLD与其他心律失常或心电图特征之间存在显著关联。敏感性分析显示异质性较低，且不存在水平多效性，表明研究结果较为稳健。
结论
研究表明，遗传预测的NAFLD可能与LBBB存在因果关系，提示NAFLD可能影响心脏的电活动。
引言
心脏心律失常是指心跳过快或过慢的节律障碍，在心脏病患者中较为常见，可能导致中风、猝死（SCD）和心力衰竭等严重并发症[[1], [2], [3]]。心房颤动（AF）是最常见的心律失常类型，全球约有4630万人受其影响[3]。由于人口增长和老龄化，预计未来30年其患病率和发病率将会上升[3]。猝死通常由室性心律失常引起[4]，高风险人群可通过心电图（ECG）检测识别。先前的孟德尔随机化研究已证实ECG特征的变化与猝死之间存在因果关联[5]。心律失常因其高发病率和普遍性而成为重大的公共卫生问题，给医疗系统带来沉重负担。识别新的可改变风险因素是减轻这一负担的最重要和可行的策略。已发现多种心律失常的风险因素，包括体重指数（BMI）、糖尿病和高血压[3]。最近的观察性研究逐渐揭示了非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与心律失常之间的相关性[6]。NAFLD是一种以代谢功能障碍为特征的临床综合征，全球患病率高达25.2%，使其成为最常见的肝脏和代谢疾病[7,8]。一项包含超过60万参与者的荟萃分析显示，即使控制了心血管风险因素，NAFLD仍与心房颤动风险增加有关[9]。然而，一项针对弗雷明汉心脏研究（Framingham Heart Study）中2122人的12年以上随访研究显示，通过计算机断层扫描测量的肝脂肪含量与心房颤动的发病率或患病率之间无显著关联[10]。另一项包含364,919名参与者的荟萃分析也得出了类似的结果，表明NAFLD仅在与2型糖尿病（T2DM）诊断相关的个体中与新发和持续性心房颤动风险增加有关[11]。但在非糖尿病个体中，这种关联并不显著[11]。此外，多项观察性研究指出NAFLD与室性心律失常、心脏传导异常及QTc间期延长之间存在相关性[[12], [13], [14]]。然而，传统的观察性研究可能存在混杂偏倚和逆向因果关系，从而对这些关联的潜在因果性提出了质疑。此外，关于NAFLD患者心脏电重构（尤其是心房传导和房室结传导）的研究较少，而这些可以通过ECG指标进行评估。
孟德尔随机化（MR）方法利用遗传变异作为工具变量（IV），是一种评估因果关系的稳健统计方法。由于在受孕时随机分配遗传变异，该方法比传统观察性研究更不易受到偏倚的影响。先前的MR研究已探讨了NAFLD与心房颤动之间的因果关系，但尚未提供令人信服的证据[15,16]。此外，关于传导阻滞和ECG指标与NAFLD风险之间的MR关联尚未得到系统评估。
在本研究中，我们将利用双样本MR方法全面探讨NAFLD与传导阻滞及ECG指标之间的潜在因果关系，以加深对NAFLD与心脏电活动之间相互作用的理解。
研究设计
本研究采用双样本孟德尔随机化方法，探讨NAFLD与多种心律失常（包括心房颤动、左束支阻滞、右束支阻滞和房室传导阻滞）之间的可能因果关系，并检测ECG参数（如P波持续时间、PR间期、QT间期和QRS间期）。研究中使用的SNP（单核苷酸多态性）作为工具变量。
结果
逆方差加权（IVW）方法显示，遗传预测的NAFLD与LBBB之间的风险增加26%（OR：1.261，95% CI：1.066–1.491，p = 0.0068；表2）。cML-MA方法得出的结果与IVW方法的结果高度一致（OR：1.258，95% CI：1.041–1.521，p = 0.0176；表2）。然而，没有足够的证据支持遗传预测的NAFLD与其他心律失常或心电图特征之间存在显著关联。讨论
为探讨NAFLD与心脏电活动之间的关系，我们使用了大量公开可用的遗传数据集，并进行了基于遗传工具的双样本孟德尔随机化分析，这些工具变量对影像学和活检确诊的NAFLD具有高度特异性。这种方法有助于排除非NAFLD相关因素导致的肝酶升高对关联结果的干扰，从而增强因果推断的可靠性。据我们所知，这是首次
结论
全面的孟德尔随机化分析提供了NAFLD与LBBB之间存在潜在因果关系的证据，表明NAFLD可能影响心脏电活动。然而，我们的研究结果并未提供强有力的证据表明遗传预测的NAFLD与其他类型的心律失常或ECG特征之间存在显著关联，这突显了NAFLD与心脏电活动之间的复杂关系。总之，我们的研究为这一复杂问题提供了新的见解。
作者贡献声明
潘吉·王（Panji Wang）：撰写初稿、数据可视化、方法设计、数据分析、概念构建。瑞霞·于（Ruixia Yua）：撰写、修订与编辑、方法设计、数据管理。袁梦（Yuan Meng）：撰写初稿、方法设计、概念构建。亨道·李（Hengdao Li）：撰写、修订与编辑。深圳·龚（Shenzhen Gong）：撰写、修订与编辑。昭伟·孙（Zhaowei Sun）：撰写、修订与编辑。海龙·陶（Hailong Tao）：撰写、修订与编辑、方法设计、概念构建。
资助
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢参与本研究的所有人群基因组关联研究（GWAS）的研究人员以及所有研究对象。
