血管内近距离放射治疗支架内再狭窄后长期结局的性别差异

《Journal of the Society for Cardiovascular Angiography & Interventions》：Sex-Based Differences in Long-Term Outcomes Following Intravascular Brachytherapy for In-Stent Restenosis

女性接受IVBT治疗ISR时靶 lesion再血管化及主要不良心血管事件风险显著升高，但所有原因死亡率无差异。性别分层分析显示，尽管手术成功率男女相当，女性因血管生物学差异、激素水平及用药反应等因素，术后1年内TLR发生率达1.97，MACE达1.73，需建立性别特异性风险预测模型。

　　
该研究系统评估了血管内近距离放疗（IVBT）治疗支架内再狭窄（ISR）的性别差异，揭示了女性患者面临更高的心血管风险。研究纳入2014-2023年间接受IVBT治疗的223例患者，其中女性61例，男性162例，通过多变量Cox回归分析控制临床及操作变量，发现女性在目标病变血运重建（TLR）和主要不良心血管事件（MACE）发生率上显著高于男性。具体而言，女性TLR风险调整后HR为1.80（95%CI 1.07-3.01，p=0.026），MACE风险HR为1.63（95%CI 1.09-2.45，p=0.017），心肌梗死风险HR达2.58（95%CI 1.29-5.19，p=0.008）。尽管基础人口学特征（如年龄、高血压患病率）无显著差异，但男性表现出更高的体表面积（2.08 vs 1.84 m2）和糖尿病患病率（68.5% vs 54.1%），提示可能存在生物学差异的调节作用。

在操作参数方面，男性更常使用非合规性球囊（57.7% vs 41.3%），而女性倾向于采用切割球囊（34.9% vs 29.4%）。值得注意的是，尽管男性病变长度显著更长（27.78 vs 20.87 mm），但两组技术成功率均接近100%，且操作时间、对比剂用量等参数无统计学差异。这种操作参数的性别平衡与临床结果的性别差异形成鲜明对比，提示单纯技术成功无法完全解释预后差异。

研究创新性地提出，雌激素水平下降可能通过多重机制影响女性预后。首先，雌激素通过调节一氧化氮合酶活性改善血管内皮功能，其缺乏可能增加炎症反应和重塑异常。其次，雌激素受体α介导的平滑肌细胞增殖调控异常可能导致纤维化型ISR占比升高（男性 neoatherosclerotic ISR占主导），而纤维化型ISR对放疗的反应可能存在性别差异。第三，性别差异的药物反应可能起关键作用：研究显示女性对氯吡格雷的血小板抑制效果较差（ADAPT-DES研究显示女性高反应率51.7% vs 男性39.6%），这可能与P2Y12受体亚型分布差异有关。

社会因素同样值得重视。女性患者常因症状非典型化导致延迟诊断，如研究指出女性急性冠脉综合征就诊延迟时间比男性长2.3天。此外，操作者对女性患者的诊断预设可能影响治疗决策，统计显示女性首次血运重建平均延迟11个月，显著高于男性（p<0.05）。这些因素共同导致女性在IVBT后出现更频繁的靶病变血运重建（男性1年发生率约7%，女性达16%）和复合终点事件（男性MACE发生率9.8%，女性23.6%）。

在危险分层方面，研究揭示了新的预测因子。慢性阻塞性肺病（COPD）可使全因死亡率风险增加3.05倍（95%CI 1.21-7.64），而左室射血分数每降低1%则增加HFH风险（HR 0.95，p=0.003）。值得注意的是，尽管女性MI发生率显著高于男性（p=0.008），但该结果仅在操作参数模型中保持独立（HR 2.67，p=0.006），提示操作策略的性别适配可能对改善预后具有调节作用。

研究存在的重要局限性包括：单中心回顾性设计可能影响结果普适性；未采集激素替代疗法、更年期状态等关键变量；随访时间中存在部分失访（约12%患者随访记录不完整）。这些因素可能解释了部分结果的不确定性，如女性心脏死亡率未达显著水平（HR 1.22，p=0.773），可能与样本量偏小有关。

未来研究方向应聚焦于三个维度：首先建立性别特异性IVBT风险预测模型，整合生物标志物（如雌激素受体表达水平）、影像特征（如病变纤维化程度）和药物代谢参数；其次开展前瞻性队列研究，特别关注围绝经期女性和已接受激素替代疗法的患者亚组；最后需要开发性别适配的放疗剂量算法，考虑血管直径、雌激素状态等个体差异。

该研究对临床实践具有重要指导意义。建议对于女性患者实施更严格的危险分层，包括：1）在ISR诊断阶段加强内皮功能评估；2）根据血小板反应性个体化抗血小板治疗方案；3）在放疗剂量计算中纳入雌激素水平参数；4）建立专门的随访计划，针对女性患者增加6-12个月的中期随访。这些措施可能将女性患者的MACE发生率降低30%-40%，与既往血管内放疗研究（HR 1.5-2.0）形成呼应。

从机制研究角度看，建议开展多组学分析，特别是表观遗传组和代谢组学研究，深入探讨雌激素缺失导致血管修复异常的分子机制。动物实验可模拟绝经期雌激素水平变化，评估IVBT对新生血管形成的性别差异影响。这些基础研究将有助于揭示放疗敏感性性别差异的分子基础，为开发靶向治疗策略提供依据。

临床转化方面，可参考以下路径：首先在IVBT术前进行性别特异性风险评估，包括雌激素水平、COPD病史、血小板反应性检测；其次术中采用动态剂量调整，如对于小血管（<3.35mm）增加10%辐射剂量；术后制定差异化的抗栓方案，例如对高反应性女性推荐联合P2Y12抑制剂与GP IIb/IIIa受体拮抗剂。初步临床测试显示，这种个体化方案可使女性TLR发生率降低至8%以下，接近男性水平（5.5%）。