《Laboratory Investigation》：Tumor-infiltrating lymphocyte aggregation refines prognosis in patients with hepatocellular carcinoma
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肝细胞癌早期患者术后TILs密度K50与无病生存期显著相关，基于ANN算法分析353例患者数据发现TIL-K50模型联合临床特征对DFS和OS的预测效能达0.798-0.781，尤其在晚期复发和长期生存中表现突出。
张泽中|连远娥|吴一娟|翁忠昌|叶家英|张思琴|李连煌|白彦楠
福建省医科大学附属盛利临床医学院肝胆胰外科，福建省人民医院，福州大学附属省级医院，350001，福州，中国
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在肝细胞癌（HCC）中的预后作用仍不明确。本研究探讨了早期HCC组织中TIL聚集与患者生存期之间的关联。对353名接受根治性肝切除术的HCC患者的个体患者数据进行了回顾性分析。使用人工神经网络（ANN）算法分析Hematoxylin和Eosin染色全切片图像中的TIL聚集情况，以定义免疫表型（IPs）。比较了不同IPs之间的TIL聚集与生存期的关联，并通过临床变量验证了优化的TIL表型。在使用ANN算法测量的八个IP特征中，TIL密度K50（根据每个细胞与最近50个淋巴细胞的距离生成的密度指标）与无病生存期（DFS）的改善有关：在单变量分析中（风险比[HR]，0.282；95%置信区间[CI]，0.181–0.439；P < 0.0001）和多变量分析中（HR，0.315；95% CI，0.115–0.860；P = 0.024）。当TIL密度K50与临床因素结合时（TIL-Clinical-Integrated模型，TCI模型），训练队列中DFS和总生存期的AUC性能分别提高到0.798和0.781，验证队列中分别为0.759和0.723。此外，亚组分析表明，其预测价值在非常晚期的复发和8年内的生存方面尤为显著。HCC组织中丰富的TILs与较低的晚期复发风险和改善的生存期相关，提示TILs在早期HCC中可能具有时间依赖性的预后作用。
章节摘录
引言
早期肝细胞癌（HCC）患者的术后复发率和死亡率仍然不理想。在过去的十年中，如STORM和IMBRAVE050等大规模试验虽然积极研究了HCC的术后辅助治疗，但未能达到预期的靶向或免疫保护效果。1,2肿瘤微环境（TME）中的免疫异质性极大地影响了HCC的预后。3, 4, 5对TME中免疫景观的更深入理解
患者
2012年7月至2017年12月期间，共有461名被诊断为早期HCC的患者在福州大学附属省级医院接受了根治性手术治疗。纳入标准：（1）组织学上确诊为早期HCC；（2）接受过手术切除；（3）有完整的临床和病理记录。排除标准：（1）临床数据缺失；（2）失访；（3）存档样本质量不足以进行AI分析。早期HCC的定义为
患者特征
本分析包括353名符合纳入标准的患者的数据，中位随访时间为6.5年（范围0.25–12年）。中位年龄为57岁（标准差=11.6岁），其中302名（85.5%）为男性。大多数肿瘤直径小于5厘米（59.8%），无MVI（73.7%），为单发肿瘤（86.4%），BCLC分期A（92.4%）。总体而言，221名（62.6%）患者复发，171名（48.4%）患者死亡。中位OS和DFS分别为78个月（95% CI，4–144个月）和48个月（95% CI，1–144个月）。基线患者
TME中的TIL聚集
鉴于不同的TIL指标模式表明TME内TIL的空间分布存在异质性，我们最初使用基于AI的图像处理流程开发了上述八个TIL指标特征。16用于区分不同细胞类型的指标包括绝对细胞数量（计数）、相对细胞类型比例（分数）和密度。随后，将密度变量进行了分类
讨论
在353名接受根治性切除的HCC患者中，较高的组织TIL聚集与更好的临床结果（DFS和OS）相关，中位随访时间为6.5年，这一关联与年龄、甲胎蛋白水平和分化程度无关。TILs在早期HCC中的预后相关性仍有待进一步研究，因为大多数先前的研究包括了晚期患者或接受免疫治疗的患者。18, 19, 20, 21
作者
张泽中和连远娥提出了研究概念和设计，解释了结果，并审阅和修改了论文；张泽中和连远娥撰写了初稿；连远娥和吴一娟负责数据收集和注释；张泽中和张伟在连丽丽和连远娥的监督下进行了实验；连丽丽负责计算框架的实现；张泽中、贾雅和孙志伟进行了数据统计分析；连远娥、吴一娟和张伟提供了临床数据；所有作者都阅读并批准了最终版本
数据可用性
经合理请求，处理后的空间指标和肿瘤切片分析结果将提供给相应的作者，但需遵守机构的数据传输协议并获得伦理批准。伦理声明和患者同意
本研究涉及人类参与者，并获得了福州大学附属省级医院审查委员会的批准（编号K2021-12-051）。参与者在参与研究前已签署知情同意书。所有患者均提供了书面知情同意。资金声明
本研究得到了福建省科技创新联合基金的支持[资助编号2023Y9222。
