肠道碱性磷酸酶在炎症性肠病相关非酒精性脂肪肝疾病中的保护作用

《Life Sciences》：The protective role of intestinal alkaline phosphatase in inflammatory bowel disease-associated non-alcoholic fatty liver disease

本研究探讨肠道碱性磷酸酶（IAP）在炎症性肠病（IBD）相关非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的作用。通过DSS诱导IBD模型，评估IAP对肠道屏障、肝脂沉积及炎症的影响。结果表明，IAP减少导致肠道通透性增加和肝脂堆积，补充IAP可改善上述问题，且其效果依赖TLR4信号通路。

　　

杨刘|吕浩|张浩楠|李浩宇|王安琪|余硕|何桥|陈硕|王家忠|冉晓莉|曹刚

中国西安交通大学第二附属医院甲状腺与肥胖外科

摘要

背景

炎症性肠病（IBD）是一种慢性进行性炎症性疾病，其特征之一是体重下降。非酒精性脂肪肝病（NAFLD）通常与肥胖和代谢紊乱有关，越来越多地被认为受到肠-肝轴的影响。值得注意的是，IBD患者更容易患NAFLD，尽管其潜在机制尚未完全明了。肠道碱性磷酸酶（IAP）是一种内源性酶，在防止肠道细菌移位方面起着关键作用。我们假设IAP可能作为一种潜在的治疗剂，用于缓解IBD相关的NAFLD。

方法

通过三个周期的2%硫酸葡聚糖钠（DSS）处理建立IBD模型。随后用L-苯丙氨酸或IAP治疗小鼠。评估了粪便中IAP的活性、肠道微生物群组成、肝脏脂质积累、炎症标志物以及肠道微生物组的多样性。

结果

DSS处理显著降低了IAP水平。抑制IAP显著增加了肠道通透性，并加剧了肝脏炎症和脂质沉积。相反，IAP补充剂恢复了这些参数，改善了肠道微生物多样性，并使微生物群组成正常化。然而，在Toll样受体4（TLR4）敲除小鼠中，IAP未能改善肝脏炎症和脂质积累。

结论

内源性IAP的缺乏促进了IBD背景下NAFLD的发生。口服IAP补充剂通过TLR4依赖机制增强了肠道屏障的完整性，稳定了肠道微生物群，并预防了IBD中的NAFLD发展。

部分摘录

背景

炎症性肠病（IBD）是一种病因不明的慢性进行性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。最近，其全球发病率呈上升趋势[1]。UC患者常伴有肠外表现，包括影响皮肤、关节、眼睛和肺部的病变，其中肝脏脂肪病变是最常见的肝脏疾病并发症[2]。

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的研究进展

动物

野生型（WT）C57BL/6小鼠来自西安交通大学医学院实验动物中心。Toll样受体（TLR）4完全敲除（KO）小鼠（#007227）（C57BL/6背景）来自杰克逊实验室。小鼠在西安交通大学医学院实验动物中心的特定病原体-free（SPF）环境中饲养，环境条件为湿度65%-70%、温度20-25°C、12小时光照-黑暗周期。所有动物实验均经过审查

DSS处理降低肠道IAP活性，损害肠道屏障完整性，并促进肝脏脂肪积累

我们最初使用pNPP作为底物来测量粪便中IAP的活性。经过三个周期的DSS处理后，与假处理相比，粪便中的IAP活性显著降低，同时小鼠十二指肠中IAP相关基因AKP3和AKP6的表达也降低（图1A）。此外，通过qPCR检测，结肠中紧密连接相关基因ZO1、ZO2和Occludin的表达以及阳性染色区域也发生了变化

讨论

根据最近的一项荟萃分析，NAFLD影响了全球约25%的人口[17]。众所周知，NAFLD与糖尿病、血脂异常和肥胖等代谢紊乱密切相关。然而，IBD患者常常出现营养不良和体重下降。研究表明，IBD患者中NAFLD的患病率为32%，高于荟萃分析报告的一般人群患病率[18]。普遍认为

作者贡献声明

杨刘：撰写初稿、项目管理、方法设计、实验实施、资金筹集、数据分析、概念构建。吕浩：方法设计、实验实施、数据分析。张浩楠：实验实施、资金筹集、数据管理。李浩宇：实验实施。王安琪：方法设计、实验实施、数据分析。余硕：实验实施、资金筹集、数据管理。何桥：实验实施、数据分析。陈硕：

财务支持声明

本研究得到了陕西省自然科学基金（2020JM-404和2024JC-YBMS-616）对杨刘的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究工作。