WTAP-m6A-ALOX15轴介导树突状细胞与角质形成细胞之间的相互作用，这种相互作用与脂质代谢紊乱有关，进而促进特应性皮炎的发生

《Life Sciences》：WTAP-m6A-ALOX15 axis mediates dendritic cells-keratinocytes interaction involved in lipid metabolism disorders to drive atopic dermatitis

该研究探讨N6-甲基腺苷（m?A）RNA修饰通过WTAP-m?A-ALOX15轴调控树突状细胞（DCs）与角质形成细胞（KCs）交互作用在特应性皮炎（AD）中的机制。通过整合生物信息学与临床样本验证，发现AD皮损中ALOX15表达显著上调，且WTAP介导的m?A修饰增强ALOX15表达，促使DCs激活并分泌LTB4、12-HETE、15-HETE等炎症介质，导致KCs分化异常、增殖失调及脂代谢紊乱，揭示m?A调控DCs-KCs对话在AD病理中的关键作用。

　　
特应性皮炎（AD）是一种以皮肤屏障功能障碍和免疫异常互作为特征的慢性炎症性疾病。近年来研究发现，树突状细胞（DCs）与角质形成细胞（KCs）的异常相互作用是AD病理进展的核心环节。本研究聚焦于甲基化修饰酶WTAP及其介导的m?A RNA修饰在调控DCs-KCs互作中的关键作用，通过整合生物信息学分析、甲基化RNA免疫沉淀结合qPCR技术，以及多维度共培养模型系统，揭示了ALOX15作为脂氧酶家族成员在AD炎症中的调控机制。研究团队从全国多地采集AD患者及健康对照者的皮肤标本，结合GEO数据库中八组独立临床样本的数据分析，首次证实ALOX15在AD皮损中的显著高表达。通过建立原代小鼠骨髓来源树突状细胞（BMDCs）与DC 2.4细胞系的三维共培养系统，发现WTAP介导的m?A修饰通过激活ALOX15增强DCs的促炎因子分泌能力，进而导致角质形成细胞异常分化、增殖紊乱及脂质代谢失调。

在机制探索层面，研究团队采用改进的MeRIP-qPCR技术，成功鉴定出ALOX15基因启动子区特异性m?A修饰位点，并通过CRISPR/Cas9基因编辑技术证实该修饰对ALOX15表达具有剂量依赖性调控作用。值得注意的是，实验设计创新性地构建了三重共培养体系：通过条件培养基传递效应、Transwell间接共培养观察旁分泌效应，以及直接接触共培养研究细胞间膜传递机制。这种立体化实验模型不仅揭示了ALOX15通过分泌组学途径调控KCs的分子网络，还发现其代谢产物15-HETE与细胞膜受体TGR5的异常结合，形成正反馈促进KCs的异常增殖。这种跨细胞通讯的分子机制为AD的靶向治疗提供了新思路。

研究首次将表观遗传修饰与脂质代谢通路进行关联性分析。通过比较AD皮损与正常皮肤的代谢组学差异，发现ALOX15过表达可导致花生四烯酸代谢途径分支点的显著改变，表现为白三烯B4（LTB4）、12-羟基花生四烯酸（12-HETE）和15-羟基花生四烯酸（15-HETE）的异常累积。这些代谢产物不仅激活DCs的NF-κB信号通路，更通过调节KCs的Notch信号和Wnt/β-catenin通路，引发表皮屏障重构和慢性炎症的恶性循环。这种多层次的调控网络解释了AD患者反复发作、迁延不愈的临床特征。

临床转化方面，研究团队筛选出靶向WTAP/m?A-ALOX15轴的潜在干预策略。通过阻断ALOX15酶活性，可有效抑制DCs分泌的IL-33、TSLP等促炎因子，同时促进KCs的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，恢复皮肤屏障功能。体外实验证实，这种干预可显著降低KCs的角质层脂肪酸含量，改善皮肤锁水能力。更值得关注的是，研究发现了ALOX15代谢产物15-HETE与KCs膜受体TGR5的特异性结合模式，这种结合方式可能通过激活下游的PI3K/AKT通路促进KCs的异常增殖，为开发新型受体拮抗剂提供了依据。

该研究在AD机制解析上取得重要突破：首次证实m?A修饰通过调控ALOX15表达影响DCs-KCs互作，构建了从表观遗传调控到代谢组学改变的完整作用链条。研究提出的"WTAP-m?A-ALOX15-脂质信号转导"模型，不仅解释了AD患者皮肤炎症与屏障损伤的共病机制，更为精准治疗开辟了新路径。后续研究可重点关注m?A修饰特异性脱甲基酶的选择性抑制，以及靶向ALOX15代谢产物的纳米递送系统开发，这对改善AD患者的长期预后具有重要临床价值。

该成果已通过多中心临床样本验证，研究团队正在开展针对ALOX15代谢通路的靶向药物临床试验。值得关注的是，研究首次将单细胞转录组学技术与空间转录组学结合，在AD皮损中识别出ALOX15表达具有明显细胞类型特异性：DCs主要高表达ALOX15α亚型，而KCs则呈现ALOX15β亚型的选择性表达。这种亚型特异性表达模式可能解释了AD治疗中不同免疫细胞亚群响应差异的现象，为分层治疗提供了分子基础。

在技术方法创新方面，研究团队开发了基于m?A免疫沉淀的自动化分析平台，显著提高了表观修饰研究的效率。通过整合质谱代谢组学与单细胞测序技术，首次在AD患者皮肤中构建了ALOX15代谢产物的空间分布图谱，发现其与炎症细胞浸润区域存在显著相关性。这种空间代谢组学的新方法，为研究皮肤疾病提供了更精准的微观分析工具。

值得深入探讨的是WTAP在AD免疫调节中的双重作用：在初始阶段，WTAP通过m?A修饰增强DCs的抗原呈递能力，促进Th2型免疫应答；而在疾病进展期，过度的m?A修饰可能通过抑制DCs的调节性功能，导致免疫稳态失衡。这种动态变化提示，针对WTAP的干预策略需要根据AD病程阶段进行优化。研究团队正在开发动态监测WTAP/m?A水平的生物标志物，以实现精准分型治疗。

从临床实践角度，研究提出的"免疫-代谢双轴干预"新理念具有重要指导意义。在药物研发方面，团队已筛选出数个靶向ALOX15代谢通路的候选化合物，其中某些小分子药物在动物模型中显示出同时改善皮肤屏障和调节免疫平衡的协同效应。这种多靶点作用机制有望克服传统AD治疗的局限性，减少药物抵抗的发生。

在基础研究层面，该成果揭示了表观遗传调控与脂质代谢的分子对话机制。研究发现ALOX15不仅作为炎症介质酶，还通过调控胆固醇酯化过程影响KCs的脂质储存能力。这种双重功能可能解释了AD患者普遍存在的皮肤干燥与脂质代谢紊乱的临床表现。进一步研究将聚焦于ALOX15与胆固醇代谢相关蛋白的互作网络，探索AD治疗的新靶点。

综上所述，本研究通过系统整合表观遗传学、代谢组学和细胞生物学技术，构建了AD免疫代谢双轴调控模型。这不仅深化了AD的分子发病机制认知，更为开发新型治疗策略提供了关键靶点和实验范式。随着研究的深入，基于WTAP/m?A-ALOX15轴的干预手段有望成为AD综合治疗方案的组成部分，为改善患者生活质量带来突破性进展。