重症COVID-19患者来源或S2免疫诱导的抗体不会加重仓鼠疾病模型病情

《Communications Biology》：Anti-SARS-CoV-2 antibodies from severe COVID-19 individuals or S2 immunizations do not worsen disease in hamsters

本研究针对COVID-19严重程度与抗体功能的争议，通过分析重症与非重症患者抗体特征，并结合仓鼠模型验证，发现尽管重症患者抗体滴度更高，但其功能差异主要由滴度驱动而非内在特性。被动转移RBD抗体缺失的IgG/IgA或S2免疫均未加重疾病，反而促进恢复，提示抗体非病情恶化的主要因素。该研究为抗体在COVID-19中的作用提供了关键证据，对疫苗设计及治疗策略具有重要启示。

　　

新型冠状病毒感染（COVID-19）的临床表现差异巨大，从无症状感染到致命性呼吸衰竭，其背后机制一直是科研界关注的焦点。尽管体液免疫应答在控制病毒复制中发挥关键作用，但多项研究提示，抗体可能是一把“双刃剑”——既能中和病毒，又可能通过Fc受体（FcR）介导的炎症反应加剧组织损伤。例如，重症患者体内高水平的低岩藻糖基化IgG可增强巨噬细胞炎症因子释放，而血清IgA可能激活中性粒细胞 extracellular traps（NETs）途径。然而，抗体是否直接驱动COVID-19病情恶化，仍缺乏直接证据。

为厘清抗体在疾病严重度中的作用，西班牙IrsiCaixa研究所Jorge Carrillo团队在《Communications Biology》发表研究，通过临床队列分析与动物实验相结合，系统评估了重症与非重症COVID-19患者抗体的功能特性，并在金叙利亚仓鼠模型中验证其病理影响。

研究采用多技术联用策略：首先通过ELISA定量患者血浆中针对SARS-CoV-2不同抗原（S2、RBD、核衣壳等）的IgG/IgA/IgM水平；利用假病毒中和试验评估抗体中和能力；通过抗体亲和力实验比较结合强度；采用HL-60细胞系和NK细胞模型分别检测抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）与抗体依赖性细胞毒性（ADCC）功能；此外，以单核细胞来源的巨噬细胞为模型，分析纯化抗体对炎症因子（如IL-6、IP-10）的诱导能力。动物实验部分，研究者将重症或轻症患者来源的IgG/IgA（经RBD抗体去除处理）被动转移至仓鼠，或通过S2蛋白免疫仓鼠，再攻毒SARS-CoV-2（D614G株），监测体重变化、病毒载量、组织病理及免疫组化指标。

重症COVID-19与更高水平的SARS-CoV-2特异性抗体相关

对比74例重症与25例轻症患者发现，重症组抗S2 IgG及抗RBD/S2/核衣壳IgA水平显著更高，但中和抗体滴度无组间差异。这表明重症患者体液应答强度更高，但中和能力未同步提升。

抗SARS-CoV-2体液应答的亲和力因抗原而异，且与疾病严重度无关

尽管重症与轻症组间抗体亲和力无差异，但不同抗原间存在梯度：抗RBD抗体亲和力最低，抗核衣壳抗体最高，提示早期抗体可能来源于不同B细胞活化途径。

重症COVID-19患者中RBD和S2特异性抗体的增强型Fc依赖性功能可能由血浆抗体水平升高驱动

重症组血浆抗体表现出更强的ADCP/ADCC活性，但经抗体滴度校正后差异消失。巨噬细胞实验中，重症与轻症来源的IgG/IgA诱导的炎症因子水平无显著区别，说明功能差异主要源于抗体量而非质。

输注来自COVID-19患者的纯化RBD缺失人IgG和IgA可在SARS-CoV-2攻击的金叙利亚仓鼠中诱导早期短暂体重减轻，随后加速疾病恢复

被动转移抗体（无论来源）的仓鼠在攻毒后1–2天出现短暂体重下降，但后续恢复速度优于未处理感染组。病毒载量与组织损伤分析显示，抗体未加重肺部病理，反而可能加速清除病毒。

S2疫苗接种在SARS-CoV-2攻击后诱导雄性仓鼠早期短暂体重减轻，但保护动物免受疾病

S2免疫仓鼠（尤其雄性）早期体重下降更明显，但恢复更快，肺部病毒载量及核衣壳染色评分更低，表明S2免疫虽引发短暂反应，整体仍具保护效果。

本研究通过临床-动物模型联动，明确重症COVID-19患者抗体滴度升高是Fc功能增强的主因，而非抗体固有特性改变。仓鼠实验证实，抗体（包括S2诱导的非中和抗体）未加重疾病，反而促进恢复。这一发现挑战了“抗体依赖增强疾病”的假说，强调需从多因素（如性别、年龄）角度理解COVID-19异质性，为疫苗设计及抗体疗法提供重要参考。