GSK3和TSC2的抑制作用介导了AKT在肝细胞癌中的致癌活性 可购买

《Cancer Research》：Inhibition of GSK3 and TSC2 Mediates the Oncogenic Activity of AKT in Hepatocellular Carcinoma Available to Purchase

AKT通过抑制TSC2复合体和GSK3α/β驱动肝细胞癌发生，其机制涉及mTORC1和FOXM1调控。利用Akt/Nras诱导的HCC小鼠模型，揭示TSC2或GSK3缺失与NRAS协同导致HCC，且两者共同缺失加速肿瘤形成，RNA测序显示不同通路调控，为靶向治疗提供新靶点。

　　

摘要

AKT的异常激活是肝细胞癌（HCC）的主要致癌驱动因素。由于AKT激活了多个下游信号通路，因此必须阐明介导AKT驱动肿瘤发生的机制，以制定最佳的治疗策略。利用Akt/NRas诱导的HCC小鼠模型，我们发现AKT通过靶向结节性硬化症复合体2（TSC2）和糖原合成酶激酶3α/β（GSK3α/β）来促进肿瘤发生，而不是FKHbox O蛋白家族成员。TSC2的缺失会导致mTORC1的激活，或者GSK3两种异构体的缺失都会与活化的NRAS协同作用，在体内促进HCC的形成，尽管其潜伏期不同。TSC2和GSK3α/β的同时缺失会与NRAS协同作用，快速诱导HCC的形成，这与Akt/NRas HCC模型的观察结果一致。RNA测序研究表明，在肝细胞癌发生过程中，TSC2/mTORC1和GSK3α/β调控的通路是不同的，其中FOXM1是GSK3的主要效应因子。总之，这些发现揭示了AKT通过抑制TSC复合体和GSK3来驱动HCC的作用，为致癌信号传导提供了机制上的见解，并指出了潜在的治疗靶点。

意义：

GSK3α/β和TSC2/mTORC1是AKT在肝脏肿瘤发生中的关键下游效应因子，针对这些因子可能有助于治疗具有异常激活AKT的肝细胞癌患者。