贝林妥欧单抗巩固治疗儿童高危首次复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病的5年随访：一项随机III期研究的最终分析

《Leukemia》：Blinatumomab consolidation in children with high-risk first-relapse B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: final 5-year follow-up analysis of a randomized multicenter phase 3 study

本研究针对儿童高危首次复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者，比较了贝林妥欧单抗(Blinatumomab)与传统化疗作为巩固治疗的疗效与安全性。结果显示，贝林妥欧单抗显著改善了患者的无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)，且安全性良好，为这类患者提供了新的治疗选择。

　　

对于患有高危首次复发B细胞前体急性淋巴细胞白血病(B-ALL)的儿童而言，治疗之路充满挑战。尽管通过化疗可使部分患者获得第二次完全缓解，但长期生存率仍不理想。异基因造血干细胞移植(alloHSCT)是目前的标准巩固治疗方案，但如何提高移植前的疾病缓解深度，减少移植后复发，是临床面临的重要问题。

在此背景下，贝林妥欧单抗(Blinatumomab)——一种CD3/CD19双特异性T细胞衔接器(BiTE?)分子——的出现为这类患者带来了新的希望。这种创新药物能同时结合T细胞的CD3和B细胞的CD19，激活T细胞杀伤白血病细胞。早期研究显示，与传统化疗相比，贝林妥欧单抗能显著提高患者的无事件生存率。然而，其长期疗效和安全性仍需进一步验证。

为了回答这一问题，研究人员开展了一项III期开放标签随机对照研究，结果发表在《Leukemia》杂志上。该研究纳入了111例年龄大于28天且小于18岁的费城染色体阴性高危首次复发B-ALL患儿，这些患者在经过诱导和两个周期巩固化疗后达到M1(<5%形态学白血病原始细胞)或M2(≥5%且<25%形态学白血病原始细胞)骨髓状态。

患者被随机分配接受贝林妥欧单抗(15μg/m²/天，连续静脉输注4周)或第三个周期传统化疗。研究的主要终点是无事件生存率(EFS)，包括任何原因死亡、第二次复发、继发恶性肿瘤以及在随机治疗结束时未能达到/维持完全形态学缓解等事件。

研究团队采用了多项关键技术方法：通过随机分组确保两组基线特征平衡；使用Kaplan-Meier法进行生存分析；采用流式细胞术和聚合酶链反应(PCR)检测微小残留病(MRD)，定义MRD阴性为<10^-4白血病细胞；使用国际常见不良事件评价标准(CTCAE) v4.0进行不良事件分级；所有统计分析均按意向治疗原则进行。

生存分析结果显示显著获益

经过中位51.9个月的随访，贝林妥欧单抗组显示出显著的EFS优势(61.1% vs 35.1%；风险比[HR] 0.38；p<0.001)。

60个月时的Kaplan-Meier估计值进一步证实了这一优势(贝林妥欧单抗组57.8% vs 化疗组27.6%)。在不同年龄分层(1-9岁和<1岁或>9岁)以及不同基线MRD状态(阴性和阳性)的患者中，均观察到一致的EFS获益趋势。

总生存率显著改善

贝林妥欧单抗组的OS也显著优于化疗组(79.6% vs 50.9%，p=0.001)。

60个月时的OS率在贝林妥欧单抗组达到78.4%，而化疗组仅为41.4%。特别是在1-9岁年龄组和不同基线MRD状态的患者中，OS的改善更为明显。

移植率和复发风险分析

贝林妥欧单抗组有更高比例的患者接受了alloHSCT(94.4% vs 68.4%，p=0.0005)。两组在12个月时的非复发死亡率无显著差异(9.5% vs 7.8%)。

贝林妥欧单抗组因疾病复发或进展导致的死亡人数显著低于化疗组(11.1% vs 31.6%)。

安全性特征良好

所有接受贝林妥欧单抗治疗的患者和96.2%的化疗患者出现了治疗期间出现的不良事件(TEAEs)。贝林妥欧单抗组≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率显著低于化疗组(16.7% vs 63.5%，p<0.001)。两组均未发生致命的TEAEs或TRAEs。值得注意的是，贝林妥欧单抗组仅观察到低级别(≤2级)细胞因子释放综合征(CRS)事件(3.7%)，且无≥3级CRS发生。神经系统不良事件主要为低级别事件，高级别事件发生率较低。

本研究通过5年长期随访证实，贝林妥欧单抗作为巩固治疗能为高危首次复发B-ALL儿童带来持久的生存获益。其作用机制通过诱导深度MRD缓解，为后续alloHSCT创造有利条件，从而改善长期预后。值得注意的是，生存曲线显示出明显的平台效应，提示贝林妥欧单抗可能使部分患者获得长期缓解甚至治愈。

该研究的成功为儿童B-ALL的治疗策略提供了重要证据。目前，多项研究正在探索贝林妥欧单抗在一线治疗中的应用，如AIEOP-BFM ALL 2017、Total XVII方案等。特别是在AALL1731 III期试验中，贝林妥欧单抗已显示出在新诊断标准风险B细胞ALL患儿中改善无病生存的潜力。

然而，研究也发现贝林妥欧单抗组出现了少数CD19阴性复发 cases，这提示我们需要进一步探索最佳的治疗序列和组合策略。此外，如何将贝林妥欧单抗与CD19导向的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)产品序贯使用，以最大化治疗效益，也是未来需要深入研究的方向。

这项由Franco Locatelli等专家完成的研究，不仅证实了贝林妥欧单抗在儿童高危首次复发B-ALL中的长期价值，更为这类难治性疾病的治疗策略优化提供了高级别循证医学证据，标志着儿童白血病免疫治疗领域的重要进展。