二肽基肽酶4的恢复有助于增强KRAS-LKB1突变肺癌患者的抗肿瘤免疫力 开放获取

《Cancer Research Communications》：Dipeptidyl peptidase 4 restoration facilitates anti-tumor immunity in KRAS-LKB1-mutant lung cancer Open Access

KRAS突变型LKB1缺失非小细胞肺癌免疫抑制微环境与DPP4调控机制研究显示，恢复DPP4功能可增强NK细胞浸润并协同抗PD-1疗效。

　　

摘要

KRAS原癌基因、GTP酶（KRAS）与肝激酶B1（LKB1）突变共同导致的非小细胞肺癌（NSCLC）具有高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），对免疫检查点抑制剂（ICIs）具有很强的抗性。尽管这类肿瘤的突变负荷较高，但它们表现出较低的程序性细胞死亡配体1（PD-L1）表达水平、较少的免疫细胞浸润以及被抑制的免疫信号通路。系统基因组分析显示，LKB1的缺失会抑制KRAS突变肺癌中二肽基肽酶4（DPP4）的表达和活性。通过使用患者来源的肿瘤样本和同基因小鼠模型，评估了恢复DPP4功能以改善NSCLC免疫反应的治疗潜力。恢复DPP4表达能够重新编程肿瘤微环境，并显著增加与免疫相关的基因表达，包括那些参与T细胞迁移和自然杀伤细胞（NK细胞）激活的基因。在三维微流控模型中恢复DPP4表达增强了NK细胞的趋化性和靶向球状肿瘤的能力。此外，在同基因KL小鼠模型中，DPP4的恢复与抗PD-1疗法联合使用可显著促进肿瘤消退。这些发现表明，LKB1的缺失会抑制DPP4的表达，从而导致NSCLC肿瘤微环境的免疫抑制特性；而恢复DPP4表达则有助于招募NK细胞、促进免疫激活，并增强抗PD-1疗法的效果。这些结果表明，DPP4是一个关键的免疫调节因子，也是一个有前景的治疗靶点，为克服免疫抵抗并改善这种难治性肺癌的免疫治疗效果提供了新的策略。