泰国NDV-HXP-S新冠疫苗I/II期试验一年随访：CpG佐剂显著增强中和抗体持久性

《npj Vaccines》：One year follow up of phase 1/2 randomized, placebo controlled trial of NDV-HXP-S vaccine in Thailand

为应对新冠变异株挑战和提升中低收入国家疫苗自给能力，泰国研究团队开展了一项随机双盲安慰剂对照I/II期临床试验，评估基于新城疫病毒载体（NDV）的灭活疫苗NDV-HXP-S（含HexaPro稳定刺突蛋白）的安全性及免疫原性。结果显示，两剂次接种后1年内所有剂量组均表现良好安全性，3μg+CpG1018佐剂组在接种后14天及365天的中和抗体几何平均滴度（GMT）和几何平均增长倍数（GMFR）均显著优于非佐剂组（p<0.05），证实CpG佐剂可增强免疫应答强度与持久性。该研究为利用现有流感疫苗生产线快速开发变异株疫苗提供了技术路径。

　　

随着SARS-CoV-2变异株的不断涌现，中低收入国家在获取高效价疫苗方面持续面临挑战。现有疫苗对变异株的保护效果可能减弱，且进口疫苗成本高昂，即便通过世界卫生组织主导的“新冠肺炎疫苗实施计划”（COVAX）进行分配，仍难以完全满足需求。因此，利用现有疫苗生产设施快速开发可本地生产、成本低廉且有效的新冠疫苗，成为泰国等国家保障公共卫生安全的关键。

在此背景下，泰国玛希隆大学热带医学院疫苗试验中心联合政府制药组织等机构，在PATH组织及比尔及梅琳达·盖茨基金会等资助下，开发了一种基于新城疫病毒（Newcastle Disease Virus, NDV）的嵌合疫苗——NDV-HXP-S。该疫苗使用重组NDV表达SARS-CoV-2武汉株刺突蛋白（Spike protein, S）的胞外域，并引入六脯氨酸（HexaPro）突变以稳定其预融合构象，经β-丙内酯灭活后制成。该疫苗的最大优势在于可利用泰国现有的鸡蛋基灭活流感疫苗生产线进行快速量产，无需重大设备投资。

为系统评估该疫苗的安全性与免疫原性，研究团队在泰国开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的I/II期临床试验，并在《npj Vaccines》上发表了为期一年的随访结果。该研究采用两阶段设计：I期试验共纳入210名18-75岁健康成人，分别接种1μg、3μg、10μg单纯抗原疫苗，或1μg+CpG1018、3μg+CpG1018佐剂疫苗，以及安慰剂，每组35人；基于中期分析结果，II期试验进一步扩大样本量，重点比较3μg与3μg+CpG1018两组（分别99人和98人），并设48人安慰剂组。所有受试者在第0天和第28天各接种一剂研究疫苗，并在接种后第43天（即第二剂后14天）、第197天（6个月）和第365天（12个月）采集血清，通过假病毒中和试验（Pseudovirus Neutralization Assay, PNA）检测针对武汉株的50%中和滴度（NT₅₀），并通过酶联免疫吸附试验（ELISA）定量抗S蛋白IgG抗体浓度。

主要实验方法概述

研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，受试者为未感染过SARS-CoV-2的疫苗初免成人。疫苗NDV-HXP-S为β-丙内酯灭活的重组NDV，表达HexaPro稳定化的全长S蛋白；佐剂CpG1018为Toll样受体9激动剂。免疫原性主要终点为PNA测定的NT₅₀，次要终点为ELISA测定的抗S-IgG。安全性评估包括征集性局部/全身不良反应、严重不良事件（SAE）及特别关注不良事件（AESI）。

疫苗安全性

疫苗在所有剂量下均表现出良好的耐受性。II期数据显示，接种后7天内最常见的局部反应为注射部位疼痛（非佐剂组24.2%，佐剂组36.7%）和压痛（9.1%对17.3%），系统性反应以头痛（17.2%对26.5%）、疲劳（25.3%对24.5%）和肌痛（14.1%对22.4%）为主，症状多为轻度至中度，且短暂存在。全程共报告49起SAE（疫苗组14.3%，安慰剂组8.6%-10.4%），均判定与疫苗无关；1例3μg+CpG组受试者在首剂接种3天后诊断胆管癌并于4个月后死亡，经评估与疫苗无关。9例AESI均与新冠肺炎感染相关，未发现潜在免疫介导的疾病。

中和抗体应答

所有疫苗组在第43天时NT₅₀几何平均滴度（GMT）均较基线显著上升，其中10μg组GMT最高（172.5倍增长），3μg+CpG组GMFR（57.1）显著高于3μg组（40.0，p=0.028）。至第365天，10μg组GMT仍保持最高（2391.7），其次为3μg+CpG组（1967.0），两组均显著高于安慰剂组（351.7）。值得注意的是，3μg+CpG组在第365天的GMT和GMFR均显著高于3μg组（p=0.001和p<0.001），表明佐剂可显著提升抗体持久性。

抗S蛋白IgG应答

IgG动态与中和抗体结果一致。至第365天，各疫苗组IgG几何平均浓度（GMC）在889.2-1666.5 BAU/mL之间，显著高于安慰剂组（531.9 BAU/mL）。10μg组GMFR最高（528.9倍），其次为3μg+CpG组（448.2倍），进一步佐证高剂量与佐剂的协同增强效应。

混合免疫与佐剂效应

研究期间大部分受试者接种了非研究新冠疫苗或发生突破感染，形成混合免疫。分析显示，无论是否存在混合免疫，3μg+CpG组NT₅₀GMT均高于非佐剂组。例如，无混合免疫者在第365天时，3μg+CpG组GMT为1104.5，而3μg组仅为89.3；有混合免疫者中，两组GMT分别达4063.0和2725.6。表明NDV-HXP-S疫苗具有强效 priming 作用，且CpG佐剂能进一步提升免疫应答水平。

结论与意义

本研究首次报道了NDV-HXP-S疫苗在泰国人群中为期一年的安全性与免疫原性数据，证实两剂次接种安全性良好，并能诱导持续一年的高水平中和抗体与IgG应答。特别值得注意的是，CpG1018佐剂可显著增强3μg剂量组的免疫强度与持久性，实现抗原节省效应，这对于全球疫苗产能分配具有重要策略价值。研究还证明，基于NDV的疫苗平台可快速适配新兴变异株，利用现有鸡蛋基生产线实现低成本量产，为中低收入国家应对未来疫情提供了切实可行的技术路径。尽管研究受限于病毒变异与外部疫苗接种带来的混杂效应，但结果为该平台疫苗的进一步开发提供了关键依据。