神经性厌食症、强迫症与精神分裂症的遗传风险与跨诊断特征：一项基于费城神经发育队列的影像遗传学研究

《Psychological Medicine》：Genetic risk and transdiagnostic traits in anorexia nervosa, obsessive-compulsive disorder, and schizophrenia

本研究针对神经性厌食症（AN）、强迫症（OCD）与精神分裂症（SCZ）共享遗传基础的科学问题，通过费城神经发育队列（PNC）的4729名非临床青少年样本，结合多基因风险评分（PRS）与多模态表型分析，发现AN的遗传风险与体像扭曲显著相关（pFDR=0.02），且体像扭曲与灰质体积减少存在关联（pFDR=0.05）。结果表明遗传风险可表征疾病特异性表型，而脑结构异常可能为疾病状态标志，为精神疾病跨诊断机制提供了新证据。

　　

在精神疾病研究领域，神经性厌食症（AN）、强迫症（OCD）和精神分裂症（SCZ）虽属不同诊断类别，却常表现出令人困惑的相似性——从完美主义、强迫思维到认知功能受损。流行病学数据显示，AN患者中约20-60%终身共病OCD，而SCZ患者也常出现进食障碍症状。更引人注目的是，遗传学研究近年发现这三种疾病存在显著的基因重叠：AN与OCD的遗传相关性高达0.50，OCD与SCZ也达到0.35。然而，这些共享的遗传风险如何转化为具体的临床症状、认知特征乃至脑结构改变？这些表现究竟是疾病发生前的稳定特质（trait），还是疾病发作后的状态标记（state）？这一系列问题成为理解精神疾病本质的关键。

为解开这些谜团，由Nadia Micali教授领衔的研究团队在《Psychological Medicine》发表最新研究，创新性地利用费城神经发育队列（Philadelphia Neurodevelopmental Cohort, PNC）这一大型社区青少年样本，开展了一项多维度的影像遗传学分析。研究团队假设：三种疾病的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）不仅能预测疾病特异性表型，还可能跨越传统诊断边界，揭示跨障碍的共享特征；更重要的是，通过分析遗传风险与脑结构的关联，有望区分特质的生物学基础与状态相关的病理改变。

研究采用的关键技术方法包括：基于国际基因组联盟GWAS数据（AN Freeze 2、OCD Freeze 1、SCZ Freeze 3）计算PRS；通过计算机化神经认知电池（CNB）评估执行控制、情景记忆等四大认知领域；利用磁共振成像（MRI）提取全脑体积、皮层厚度等指标；并采用多重插补（MICE）处理缺失数据，所有分析均进行性别分层和FDR校正。

主要研究结果

1. 精神健康表型：遗传风险特异性与跨诊断效应并存

AN的PRS与体像扭曲显著相关（OR=1.21, p_FDR=0.02），尤其在女性中更为突出。SCZ的PRS与暴食行为（OR=1.12）及完美主义（OR=1.10）存在名义显著关联，而OCD的PRS与精神病性特质相关（β=0.07）。这些结果既支持疾病特异性PRS对核心症状的预测优势（如AN PRS对体像扭曲），也提示遗传风险可能存在跨诊断效应。

2. 认知特征：未发现显著遗传关联

三种疾病的PRS与执行功能、情景记忆、复杂认知及社会认知领域均无显著关联。这可能表明临床人群中观察到的认知缺陷在社区青少年中尚未显现，或这些认知指标并非理想的遗传特质标记。

3. 脑结构特征：表型与脑改变的直接联系

虽然PRS本身与全局脑指标无显著关联，但体像扭曲与灰质体积减少（β=-37.56, p_FDR=0.01）及皮层变薄（β=-0.05, p_FDR=0.04）显著相关。暴食行为也与脑回化程度降低存在名义关联。这些脑结构改变在调整社会经济学地位（SES）和年龄后仍部分保持显著，提示其可能与疾病状态密切相关。

结论与意义

本研究首次在社区青少年人群中系统验证了AN、OCD和SCZ的遗传风险对跨诊断表型的预测作用。最重要的发现在于：遗传风险（PRS）主要关联临床行为表型（如体像扭曲），而脑结构异常（灰质减少等）则更直接与临床症状相关，且在校正混杂因素后依然存在。这强烈提示脑结构变化可能是疾病状态的结果而非遗传特质——这一推论与临床观察中AN患者体重恢复后脑结构正常化的现象相吻合。

研究的创新性在于跳出传统病例-对照范式，在疾病高发期（8-21岁）的非临床人群中捕捉到遗传风险的早期表达模式。局限性包括AN症状评估工具较简略、男性样本统计效能不足等。未来需结合纵向设计、特定脑区分析和更大型多样本进一步验证。这项工作为精神疾病的早期识别提供了遗传学依据，并为跨诊断治疗靶点的开发开辟了新视角。