基于质量源于设计优化等温干法粒子包衣以增强万古霉素颊黏膜渗透性

《Scientific Reports》：Quality by design optimisation of isothermal dry particle coating for enhanced buccal permeation of vancomycin

本研究针对大分子生物制剂口服递送难题，创新性地采用质量源于设计(QbD)框架优化等温干法粒子包衣(iDPC)工艺。研究人员通过实验设计(DoE)系统分析了关键工艺参数对万古霉素颊黏膜渗透性和含量均匀性的影响，成功建立了预测性设计空间。结果表明，优化后的iDPC工艺使万古霉素60分钟渗透率从36%提升至60%，含量均匀性RSD降至0.93-6.29%。该研究为生物制剂非侵入式递送提供了可靠的溶剂-free制备方案。

　　

生物制剂在治疗重大疾病方面展现出显著优势，然而这些大分子药物面临着一个共同挑战：超过90%的经FDA批准的生物制剂需要通过注射等侵入性方式给药。这主要是由于生物制剂具有高分子量、pH敏感性和易被胃肠道降解的特性，导致其口服生物利用度极低。寻找有效的非侵入式给药途径成为当前药物递送领域的重要研究方向。

在众多非侵入式给药途径中，颊黏膜给药展现出独特优势。它不仅能避免肝脏首过效应和胃肠道降解，还能提高患者依从性。然而，生物制剂固有的亲水性和大分子量限制了其跨黏膜渗透能力。万古霉素作为典型的生物药剂学分类系统(BCS) III类糖肽抗生素，其口服生物利用度不足10%，是目前主要通过注射给药的典型代表。

近期发表在《Scientific Reports》的一项研究提出了一种创新解决方案。Anthony Rajabi等研究人员采用质量源于设计(QbD)策略，优化等温干法粒子包衣(iDPC)工艺，以增强万古霉素的颊黏膜渗透性。这种溶剂-free的制备方法通过在药物粒子表面形成均匀的离子对包衣，成功解决了生物制剂递送中的关键难题。

研究团队采用中心复合表面(CCF)实验设计，系统分析了五个关键工艺参数(CPPs)：预处理时间、处理时间、氮气流速、鼓转速和氨基酸浓度对两个关键质量属性(CQAs)——含量均匀性和60分钟颊黏膜渗透率的影响。通过建立预测模型，研究人员成功识别了最优操作条件，并构建了四维设计空间，为工业化生产提供了可靠指导。

关键技术方法

研究采用TR146人颊黏膜上皮细胞系作为渗透模型，通过测定跨上皮电阻(TEER)验证细胞层完整性。使用高效液相色谱法(HPLC)检测万comycin含量，激光衍射法分析粒子尺寸。通过iDPC技术实现L-谷氨酸在万古霉素粒子表面的包衣，利用离心力和气体拖曳力促进粒子间碰撞。实验设计采用MODDE软件，通过ANOVA分析模型显著性。

模型验证与统计分析

研究首先通过距离模型图和失拟合图验证模型的可靠性。

ANOVA分析显示模型具有高度显著性(p < 0.05)，且无失拟合现象。回归模型对渗透率和含量均匀性的解释度分别达到R2 = 0.767和0.774，表明模型具有良好的预测能力。

关键工艺参数对渗透性的影响

研究发现L-谷氨酸浓度和鼓转速是影响万古霉素颊黏膜渗透性的最关键因素。随着L-谷氨酸浓度从10%增加，离子对形成更加充分，中和了万古霉素的电荷，增强了其脂溶性。同时，鼓转速的增加提高了相对离心力(RCF)，促进了粒子间的有效碰撞和包衣均匀性。

氮气流速与L-谷氨酸浓度之间存在显著交互作用。理论计算表明，每个万古霉素粒子(51.64μm)表面可容纳约2100个L-谷氨酸粒子(2.35μm)。增加氮气流速可提高拖曳力，促进L-谷氨酸粒子的悬浮和分散，从而增强包衣效果。

含量均匀性优化

在含量均匀性方面，鼓转速同样发挥关键作用。当转速从750 rpm增加至2000 rpm时，含量均匀性RSD从6.29%改善至0.93%。较高的转速提供的旋转动能(E_rot = 1/2 Iω2)有效克服了粒子间凝聚力，促进了去团聚和均匀混合。

处理时间与鼓转速的交互作用进一步改善了含量均匀性。延长处理时间使粒子经历持续的高能碰撞，确保了混合的彻底性。

设计空间构建

基于研究结果，团队成功构建了四维设计空间，明确了同时满足含量均匀性RSD ≤ 5%和渗透率 ≥ 40%的最优操作区域。设计空间显示，在大多数参数组合下，工艺失败概率低于10%，证明了iDPC工艺的稳健性。

该研究通过QbD驱动的系统性优化，成功证明了iDPC作为一种溶剂-free制备方法在生物制剂颊黏膜递送中的适用性。研究不仅建立了万古霉素离子对包衣的最佳工艺条件，还深入揭示了各工艺参数对产品质量属性的影响机制。这一策略为其他大分子药物的非侵入式递送提供了重要参考，有望推动生物制剂给药方式的创新变革。