重症COVID-19与非COVID-19患者巨细胞病毒再激活的风险因素与临床结局比较研究

《Scientific Reports》：Risk factors associated with cytomegalovirus reactivation and disease in critically-ill COVID-19 and non-COVID-19 patients, concomitantly admitted to intensive care

本研究针对ICU患者中巨细胞病毒(CMV)再激活风险高、预后差的问题，前瞻性比较了COVID-19与非COVID-19重症患者的CMV再激活情况。结果显示COVID-19患者CMV再激活率(40%)显著高于对照组(23%)，且与脓毒症休克、淋巴细胞减少、大剂量激素使用等因素相关。CMV再激活导致机械通气时间、住院时间和死亡率显著增加，提示需对高危患者进行监测并考虑早期抗病毒治疗。

　　

在重症监护室(ICU)这个生死战场上，患者不仅要对抗原发疾病，还常常面临潜伏病毒"卷土重来"的威胁。巨细胞病毒(CMV)就是一种典型的"机会主义者"，在健康人体内潜伏无害，但在重症患者免疫功能紊乱时，它就会趁机再激活，导致病情雪上加霜。

COVID-19大流行让这个问题变得更加复杂而紧迫。重症COVID-19患者往往出现严重的免疫紊乱，同时接受大剂量糖皮质激素等免疫抑制治疗，这些因素都可能为CMV再激活创造"温床"。然而，COVID-19患者与普通ICU患者的CMV再激活风险是否存在差异？哪些因素会促使CMV"苏醒"？再激活后又会对患者预后产生什么影响？这些问题都亟待解答。

来自以色列哈达萨医学中心的研究团队抓住了这个独特的研究机会，他们在疫情高峰期开展了一项前瞻性研究，同时纳入了85名COVID-19重症患者和123名非COVID-19重症患者，对所有患者进行每周规律的CMV DNA监测。这项研究首次直接比较了两类重症患者的CMV再激活情况，相关成果发表在《Scientific Reports》上。

研究方法概况

研究团队在2020年9月至2021年12月期间，连续纳入哈达萨-希伯来大学医学中心两个ICU的成年患者。所有患者均接受每周至少一次的CMV DNAemia（病毒血症）监测，采用实时荧光定量PCR技术检测全血中的CMV DNA水平。CMV再激活定义为任何可检测到的病毒血症，而临床显著再激活则定义为高水平病毒血症(≥1000 IU/mL)和/或CMV疾病。研究人员从医疗记录中系统收集了人口统计学、临床和实验室数据，采用适当的统计方法分析风险因素和临床结局。

研究结果

COVID-19与非COVID-19重症患者的特征比较

如表1所示，尽管COVID-19患者的基线SOFA（序贯器官衰竭评估）评分较低（6.1 vs 8.0，p=0.002），但他们经历脓毒症休克（55% vs 36%，p=0.003）、菌血症（42% vs 26%，p=0.02）和念珠菌血症（9% vs 2%，p=0.02）的比例更高。COVID-19患者更需要有创机械通气（89% vs 74%，p=0.007）、血管活性药物支持（88.4% vs 64.6%，p<0.001）和大剂量糖皮质激素治疗（91% vs 27%，p<0.001）。值得注意的是，COVID-19患者的绝对淋巴细胞计数(ALC)显著更低（平均700/μL vs 1000/μL，p=0.001），住院死亡率更高（66% vs 32%，p<0.001）。

CMV再激活率的显著差异

总体而言，29.8%（62/208）的ICU患者出现CMV再激活，10.6%（22/208）为临床显著再激活。COVID-19患者的任何水平CMV再激活率（40% vs 23%，p=0.009）、高水平病毒血症（18% vs 2%，p=0.001）和CMV疾病发生率（12% vs 1%，p=0.001）均显著高于非COVID-19患者。此外，COVID-19患者从ICU入院到CMV再激活的时间也更长（21±13天 vs 14±11天，p=0.04）。

CMV再激活的独立风险因素

对全体ICU患者（N=208）的分析发现，与临床显著CMV再激活相关的因素包括：脓毒症休克、低绝对淋巴细胞计数、大剂量糖皮质激素使用、多次输血和COVID-19诊断。特别值得注意的是，淋巴细胞计数的中位值575/μL可区分有无临床显著CMV再激活的患者（敏感性93.3%，特异性67.4%）。

CMV再激活与不良临床结局

CMV再激活与更长的机械通气时间（30±25天 vs 14±21天，p<0.001）、住院时间（49±30天 vs 30±29天，p<0.001）和ICU住院时间（28±20天 vs 14±12天，p<0.001）显著相关。任何水平CMV再激活患者的住院死亡率也更高（59% vs 40%，p=0.01）。时间依赖性分析显示，CMV再激活使死亡风险增加26.4倍（HR=26.4，95%CI 3.5-197）。

COVID-19患者中的特殊模式

在COVID-19患者亚组（N=85）中，与临床显著CMV再激活相关的主要变量包括输血次数、低绝对淋巴细胞计数以及更长的机械通气时间和住院时间。值得注意的是，虽然大多数COVID-19患者都接受了糖皮质激素治疗，但在此亚组中，糖皮质激素使用与CMV再激活的关联不再显著，可能是因为使用率已接近饱和（97-100%）。

肺部CMV再激活的提示性证据

研究还发现了一个有趣的现象：在6例接受支气管肺泡灌洗(BAL)检测的COVID-19合并肺炎患者中，5例发现了肺部CMV再激活，且这5例均伴有全身性病毒血症。这一发现提示，CMV的局部肺部再激活在重症患者中可能被低估，且可能与全身再激活并存。

研究结论与意义

这项研究清晰地表明，COVID-19重症患者是CMV再激活的特别高危人群，其再激活率、高水平病毒血症和CMV疾病发生率均显著高于非COVID-19重症患者。研究识别出的风险因素——脓毒症休克、淋巴细胞减少、大剂量糖皮质激素、多次输血和COVID-19诊断——勾勒出一幅免疫抑制促进CMV再激活的病理生理图景。

尤其具有临床价值的是，研究发现绝对淋巴细胞计数低于575/μL可作为预测临床显著CMV再激活的阈值。这一易于获取的指标有助于早期识别高危患者。而CMV再激活与死亡率、住院时间等不良结局的强烈关联，则凸显了干预的必要性。

研究人员指出，COVID-19患者CMV再激活较晚发生的特点（平均在ICU入院后3周），可能与COVID-19特有的免疫病理过程相关——早期过度炎症反应后出现的免疫抑制状态可能为CMV再激活创造了条件。

这项研究的发现具有直接的临床意义：对于具有上述风险因素的重症患者，特别是COVID-19患者，应实施积极的CMV监测；对于淋巴细胞计数显著降低、接受大剂量激素治疗或多次输血的患者，应考虑早期抗病毒干预。研究也为未来开展预防性或先发性抗CMV治疗的随机对照试验提供了理论依据。

随着SARS-CoV-2的持续流行，重症COVID-19患者的管理已成为ICU的常规工作。这项研究提醒临床医生，在应对COVID-19本身的同时，必须警惕CMV等潜伏病毒的"二次打击"，通过多病毒共监测和风险分层管理，优化重症患者的整体治疗效果。