上尿路尿路上皮癌与膀胱癌序贯治疗预后差异的多中心真实世界研究

《Scientific Reports》：Outcomes of sequential therapy for advanced upper tract urothelial cancer and bladder cancer

本研究针对局部晚期/转移性上尿路尿路上皮癌(UTUC)与膀胱癌(BC)序贯治疗疗效差异不明确的问题，通过分析日本54家机构的517例患者数据发现：UTUC患者一线化疗缓解率(28.9% vs 38.2%)和无进展生存期(PFS)显著劣于BC，且更易因疾病进展或不良事件中断三线治疗(47.9% vs 36.7%)。多因素分析证实UTUC是总生存期(OS)的独立危险因素(HR=1.50)。研究揭示了UTUC独特的临床生物学行为，为优化免疫联合治疗方案提供循证依据。

　　

在泌尿系统肿瘤领域，尿路上皮癌(UC)根据发病部位主要分为膀胱癌(BC)和上尿路尿路上皮癌(UTUC)。虽然两者组织学相似，但越来越多的证据表明它们在分子特征、肿瘤微环境和临床行为上存在显著差异。例如，UTUC中FGFR3和HRAS突变更常见，而BC则具有更高的肿瘤突变负荷和DNA损伤修复基因突变频率。这些生物学差异可能直接影响治疗反应，尤其对于靶向Nectin-4的药物如enfortumab vedotin(EV)，因为研究表明UTUC中Nectin-4的表达可能低于或异于BC。

然而，临床实践中的一个重大挑战在于，长期以来UTUC的治疗方案往往参照BC的指南，尤其是以铂类为基础的一线化疗。由于UTUC相对罕见，大规模对比研究匮乏，导致UTUC患者在真实世界中的序贯治疗模式、疗效及长期预后是否与BC患者存在差异，始终缺乏明确答案。此外，UTUC患者常因肾积水或既往肾输尿管切除术后导致肾功能较差，这可能进一步影响化疗药物的选择、剂量强度及耐受性，从而潜在影响治疗结局。随着EV-302、CheckMate-901等临床试验证实免疫联合方案在晚期尿路上皮癌一线治疗中的突破性进展，厘清UTUC与BC在传统化疗序贯治疗背景下的预后差异，对于在新治疗时代精准优化UTUC患者的治疗策略显得尤为重要且紧迫。

为此，由Manato Kanesaka、Tomokazu Sazuka等来自日本54家机构的研究者组成的日本泌尿外科肿瘤组(JUOG)开展了一项大规模多中心回顾性研究，旨在直接比较初次诊断为局部晚期/转移性(la/m)UTUC与BC的患者，在接受以化疗为基础的序贯治疗过程中的临床预后差异。该研究结果发表在《Scientific Reports》上。

本研究主要采用了以下关键方法学：1) 研究设计与管理：基于JUOG数据库的多中心回顾性队列研究，纳入2020年1月至2021年12月期间新诊断的、未接受过系统性治疗的517例la/mUC患者（UTUC 232例，BC 285例），排除了同时性双原发癌和术后复发患者；2) 数据分析：采用Mann-Whitney U检验、χ2检验进行组间比较，Kaplan-Meier法（Log-rank检验）和Cox比例风险模型分析生存结局，并对显著因素进行多变量分析；3) 偏倚控制：使用倾向评分匹配（匹配因素包括年龄、性别、血红蛋白、中性粒细胞-淋巴细胞比值(NLR)、肝转移、估计肾小球滤过率(eGFR)和吉西他滨+顺铂/卡铂方案）以减少混杂偏倚。

患者基线特征

研究分析了517例患者的基本情况。UTUC组与BC组在性别（男性比例67.2% vs 76.1%, P=0.025）、基线肾功能（eGFR 50.4 vs 58.0 ml/min/1.73m2, P=0.0002）以及肺转移（35.3% vs 21.8%, P=0.0006）、肝转移（16.8% vs 7.7%, P=0.0014）发生率上存在显著差异。两组在一线治疗方案（90.1%接受吉西他滨+顺铂/卡铂(GC)）和阿维鲁单抗维持治疗（19.9%）的应用比例上无显著差异。

原发肿瘤部位作为独立预后因素

多因素分析显示，在调整了其他影响因素后，原发肿瘤部位（UTUC对比BC）是总生存期(OS)的独立危险因素（风险比(HR): 1.50, 95%置信区间(CI): 1.19-1.89, P=0.0007）。其他独立危险因素还包括低血红蛋白（HR: 1.49）、高NLR（HR: 1.51）和存在肝转移（HR: 1.74）。

UTUC与BC的临床结局差异

UTUC患者的中位OS显著短于BC患者（13个月 vs 22个月; HR: 0.53, 95% CI: 0.42-0.67, P<0.0001）。尽管两组患者接受二线治疗的比例相似（UTUC 72.0% vs BC 68.8%），但UTUC组中能进展至三线治疗的患者比例显著更低（29.7% vs 28.4%）。更重要的是，在接受了二线治疗的患者中，UTUC组有更高比例（47.9%）因疾病进展或不良事件而无法接受三线治疗，显著高于BC组（36.7%, P=0.0316）。

序贯治疗各阶段的疗效

一线治疗方面，UTUC患者的中位无进展生存期(PFS)短于BC（5个月 vs 7个月; HR: 0.69, 95% CI: 0.55-0.88, P=0.0025），且总缓解率(ORR)更低（28.9% vs 38.2%, P=0.013）。然而，在获得缓解的患者中，两组的缓解持续时间(DOR)无显著差异（中位DOR：10 vs 11个月）。从二线治疗开始计算的总生存期(OS)，UTUC组也显著劣于BC组（10个月 vs 18个月; HR: 0.52, 95% CI: 0.40-0.69, P<0.0001）。

阿维鲁单抗时代及倾向评分匹配后的结果

在日本批准阿维鲁单抗维持治疗后（2021年2月后）的亚组分析显示，UTUC患者的PFS和OS依然显著差于BC患者。此外，即便经过倾向评分匹配平衡了基线特征，UTUC仍显示出更差的OS（HR: 0.68, P=0.0057）和PFS（HR: 0.73, P=0.0310）。

本研究通过大规模真实世界数据证实，在以铂类化疗为基础的序贯治疗模式下，初治的同步转移性UTUC患者相较于BC患者预后更差。这种差异体现在一线治疗反应率更低、PFS更短，以及后续治疗线数转换更为困难，特别是从二线向三线治疗的过渡。多因素分析确立了UTUC本身即是OS的独立不良预后因素。这些发现提示，UTUC与BC在疾病生物学和行为上存在本质区别，不能简单套用相同的治疗策略和预期。尤其对于同步转移性UTUC，传统化疗序贯治疗模式效果有限，研究结果强烈支持迫切需要在一线治疗中尽早采用更有效的方案，例如enfortumab vedotin联合pembrolizumab或吉西他滨+顺铂(GC)联合nivolumab等免疫联合疗法，以改善这类患者的生存结局。该研究为UTUC的精准治疗和未来临床研究设计提供了重要的现实依据。