综述：成人重度抑郁症急性期治疗中抗抑郁药的胃肠道效应比较：一项网状和剂量反应Meta分析

《Translational Psychiatry》：Comparative gastrointestinal effects of antidepressants for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a network and dose?response meta-analysis

本综述通过网状与剂量反应Meta分析，系统评估了21种常用抗抑郁药在成人重度抑郁症（MDD）急性期治疗中引发的胃肠道不良事件（GI AEs）。研究发现不同药物在恶心呕吐、便秘、腹泻、厌食、口干等具体GI AEs风险上存在显著差异，并揭示了复杂的剂量-反应关系，为临床个体化用药提供了重要循证依据。

　　

引言

重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种全球范围内影响数亿人的常见疾病，带来了巨大的健康和经济负担。抗抑郁药物是中重度抑郁症最关键的治疗手段，通常被推荐作为MDD的一线治疗。然而，这类药物的使用面临诸多挑战，例如需要较长的给药时间才能产生治疗效果，其起效时间可能长达4周，且康复过程可能需要尝试多种不同药物。长期用药会导致一系列不良反应，这可能降低患者的依从性并增加自行停药的概率。胃肠道不良事件（Gastrointestinal Adverse Events, GI AEs），如恶心和呕吐，是临床试验中最常报告导致抗抑郁药停药的症状。不同类别的抗抑郁药，其胃肠道不良反应的发生率存在差异。例如，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs）被报告会增加恶心、食欲减退和腹泻的发生率，而三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants, TCAs）则更容易引起便秘和体重增加。临床实践中，医生在为报告有胃肠道症状的患者选择合适药物时，应特别关注抗抑郁药引发胃肠道症状的可能性。尽管已有研究探索了抗抑郁药诱导的胃肠道效应，但仍有空间通过扩大所考察药物的范围以及改进统计方法来增强证据基础。此外，药物剂量与胃肠道不良反应发生率之间的剂量-反应关系仍不明确。因此，本研究旨在通过网状和剂量反应Meta分析，系统评估和比较21种常用抗抑郁药的胃肠道效应。

方法

本研究纳入了针对重度抑郁症的双盲随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）。参与者为根据标准诊断标准（如DSM或ICD）诊断为MDD的18岁及以上成年人。干预措施包括21种用于急性期单药治疗的抗抑郁药。在网状Meta分析中，比较对象为安慰剂或另一种活性抗抑郁药，主要结局指标是治疗期间出现的胃肠道不良事件的发生率。对于剂量反应Meta分析，仅选择将抗抑郁药与安慰剂进行比较的研究。研究人员系统检索了多个数据库及临床试验注册平台。结局指标包括恶心和呕吐、便秘、腹泻、厌食、口干、食欲增加、消化不良和腹痛的发生率。本研究将8周设为主要评估时间点。使用Cochrane偏倚风险评估工具对研究质量进行评估。采用基于随机效应模型的贝叶斯网状Meta分析来比较抗抑郁药和安慰剂的不良事件发生率，效应量以比值比（Odds Ratio, OR）及其95%可信区间（Credible Interval, CrI）表示。使用累积排序曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）和平均排名对药物进行排序。通过τ2和I2统计量评估异质性，并通过节点分裂法检查不一致性。使用GRADE框架评估证据质量。在网状Meta分析中与安慰剂相比有显著胃肠道不良反应的药物被进一步用于剂量反应Meta分析，以探索剂量与不良反应之间的关系，采用限制性立方样条曲线评估非线性关系。

结果

研究筛选与特征

通过电子检索，共识别了26369篇已发表记录和4352篇未发表记录。最终纳入了196项报告了具体胃肠道不良事件发生人数的研究，涉及患者总数为57,162人，平均年龄44.6岁，平均试验周期为8周。

恶心和呕吐

共173项RCTs比较了21种药物的恶心和呕吐发生率。与安慰剂相比，16种药物显示出显著更高的发生率。风险最高的药物包括度洛西汀（OR = 4.38；CrI 3.58-5.38）、左旋米那普仑（OR = 3.82；CrI 2.54-5.91）和维拉佐酮（OR = 3.65；CrI 2.62-5.12）。米那普仑、曲唑酮、阿米替林、阿戈美拉汀和米氮平未显示出显著差异。剂量反应分析显示，在常规治疗剂量范围内，西酞普兰、氟西汀、左旋米那普仑和文拉法辛的风险呈剂量依赖性增加；度洛西汀和沃替西汀的曲线呈倒U型；而艾司西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林的风险略有下降；维拉佐酮的曲线随剂量增加而变平。安非他酮和瑞波西汀的剂量反应结果无统计学意义。

便秘

共122项RCTs比较了20种药物（维拉佐酮数据不足被排除）的便秘发生率。与安慰剂相比，15种药物显示出显著更高的发生率。风险最高的药物包括阿米替林（OR = 4.47；CrI 3.22-6.34）、氯米帕明（OR = 4.33；CrI 2.17-8.98）和瑞波西汀（OR = 4.02；CrI 2.90-5.51）。沃替西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和艾司西酞普兰未显示出显著差异。剂量反应分析显示，帕罗西汀呈剂量依赖性增加；去甲文拉法辛和度洛西汀呈倒U型曲线；阿米替林、安非他酮和瑞波西汀的风险呈剂量依赖性降低；左旋米那普仑和文拉法辛的曲线随剂量增加而变平。阿戈美拉汀和曲唑酮的剂量反应结果无统计学意义。

腹泻

共85项RCTs比较了20种药物（氯米帕明数据不足被排除）的腹泻发生率。与安慰剂相比，8种药物显示出显著更高的发生率。风险最高的药物包括维拉佐酮（OR = 3.88；CrI 2.69-5.64）、氟伏沙明（OR = 3.15；CrI 1.30-7.59）和舍曲林（OR = 2.90；CrI 2.23-3.74）。剂量反应分析显示，艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林均呈剂量依赖性增加。西酞普兰的剂量反应结果无统计学意义。

厌食

共42项RCTs比较了14种药物（氯米帕明数据不足被排除）的厌食发生率。与安慰剂相比，8种药物显示出显著更高的发生率。风险最高的药物包括阿米替林（OR = 8.23；CrI 2.07-33.20）、瑞波西汀（OR = 5.43；CrI 3.26-9.30）和度洛西汀（OR = 4.57；CrI 3.16-6.69）。剂量反应分析显示，除氟西汀呈倒U型曲线外，几乎所有药物（度洛西汀、去甲文拉法辛、帕罗西汀、文拉法辛）都呈剂量依赖性增加。瑞波西汀和艾司西酞普兰的剂量反应结果无统计学意义。

口干

共153项RCTs比较了21种药物的口干发生率。与安慰剂相比，12种药物显示出显著更高的发生率。风险最高的药物包括阿米替林（OR = 7.89；CrI 5.68-11.00）、瑞波西汀（OR = 4.12；CrI 2.93-5.80）和曲唑酮（OR = 4.01；CrI 2.30-7.03）。剂量反应分析显示，在常规治疗剂量范围内，所有纳入分析的药物（安非他酮、度洛西汀、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、沃替西汀）均呈剂量依赖性增加。

食欲增加、消化不良和腹痛

比较食欲增加发生率的RCTs较少（8项，涉及8种药物），结果显示所有药物与安慰剂相比均无统计学显著差异。比较消化不良发生率的RCTs共37项，涉及13种药物。其中，阿米替林（OR = 4.27；CrI 1.86-10.4）、氟西汀（OR = 1.63；CrI 1.23-2.13）和帕罗西汀（OR = 1.44；CrI 1.12-1.90）显示出显著更高的发生率。剂量反应分析显示，氟西汀的风险呈剂量依赖性下降，而帕罗西汀的结果无统计学意义。比较腹痛发生率的RCTs共26项，涉及14种药物，结果显示所有药物与安慰剂相比均无统计学显著差异。

异质性与偏倚评估

网状Meta分析中，几乎所有结局的个体研究间异质性均较低（例如，恶心呕吐的τ2=0.058, I2=3%）。节点分裂法显示局部不一致性不显著。偏倚风险评估显示，92项（47%）研究总体偏倚风险为低，104项（53%）为中等。针对口干和食欲增加的Egger's检验p值分别为0.0408和0.0089，表明存在一定程度的发表偏倚。敏感性分析和Meta回归结果显示，主要分析结果具有稳健性。GRADE评估显示，所有分析的证据质量从中等至极低不等。

讨论

本研究通过整合网状和剂量反应Meta分析，系统评估了21种抗抑郁药的胃肠道副作用，发现不同药物在副作用频率和剂量反应上存在显著差异。研究结果与既往研究有相似之处，例如SSRIs和SNRIs与厌食和口干风险升高相关，但也提供了更详尽的发现，如纳入的三环类药物（阿米替林、氯米帕明）显示出比其他药物显著更高的便秘风险。影响5-羟色胺水平或受体的药物（如SSRIs、SNRIs、维拉佐酮、沃替西汀等）表现出更高的恶心呕吐发生率，这可能与5-HT在胃肠道运动中的关键作用有关。剂量反应曲线形态多样（线性、倒U型、扁平型），但高剂量下的风险通常高于低剂量。米氮平、曲唑酮和阿米替林在恶心呕吐方面表现出较好的耐受性，可能与它们的抗组胺能和5-HT_2A受体拮抗活性有关。大多数抗抑郁药可能引起便秘，其中三环类药物风险最高，这与其外周抗胆碱能效应有关。而SSRIs则与腹泻风险相关。在消化不良方面，仅少数药物（阿米替林、氟西汀、帕罗西汀）风险显著。尽管有研究指出米氮平有食欲刺激作用，但本研究中未达到统计学显著性，可能与样本量小、事件数少或不良事件报告方式不一致有关。未来的研究应使用经过验证的患者报告结局（Patient-Reported Outcome, PRO）量表来更可靠地量化这种效应。

结论

本研究表明，度洛西汀、左旋米那普仑和维拉佐酮更容易引起恶心和呕吐；阿米替林、氯米帕明和瑞波西汀更容易导致便秘；维拉佐酮、氟伏沙明和舍曲林更常与腹泻相关；阿米替林、瑞波西汀和度洛西汀更容易引起厌食；阿米替林、瑞波西汀和曲唑酮与口干相关；与安慰剂相比，阿米替林、氟西汀和帕罗西汀的消化不良发生率更高。这些药物的剂量-反应关系并不一致。本研究为患有抑郁症且对胃肠道不良反应不耐受的患者提供了新的用药建议。当必须使用某种特定药物时，可以根据剂量反应曲线的建议选择不良反应较少的剂量范围。