慢性乙型肝炎患者中，丙氨酸氨基转移酶水平正常者对核苷（酸）类似物的抗病毒治疗反应：一项回顾性多中心研究

《Emerging Microbes & Infections》：Antiviral treatment response to nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B patients with normal alanine aminotransferase levels: a retrospective multi-center study

慢性乙型肝炎患者不同基线ALT水平接受核苷类似物治疗后的病毒学应答（VR）和HBeAg血清学应答（清除及血清转换）比较，结果显示VR率在不同ALT水平组间无显著差异，但正常ALT水平组HBeAg清除和血清转换率显著低于ALT升高组。

　　
慢性乙型肝炎（CHB）患者抗病毒治疗的ALT阈值争议及临床意义分析

一、研究背景与核心问题
慢性乙型肝炎作为全球性肝病负担，其抗病毒治疗时机选择长期存在争议。国际指南对ALT阈值设定存在显著差异：欧美推荐ALT>2×ULN，而亚洲指南普遍采用ALT>1×ULN作为治疗启动标准。这种分歧源于不同地区人群肝病进展风险差异，但均未充分探讨正常ALT水平患者（ALT≤1×ULN）的治疗获益与风险。本研究通过纳入1204例初治患者的真实世界数据，系统比较不同ALT水平患者对核苷类似物（NAs）治疗的应答差异，重点揭示正常ALT组与升高组在病毒学应答（VR）及HBeAg血清学应答中的关键区别。

二、研究设计与方法创新
采用多中心回顾性队列研究设计，纳入2016-2023年三甲医院接受一线NAs（恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦二吡呋酯）治疗的初治患者。创新性体现在：
1. 严格分层设计：将ALT细分为≤1×ULN、1-2×ULN和>2×ULN三个亚组
2. 双重终点评估：同步监测病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL）和HBeAg血清学应答（清除+抗体转换）
3. 亚组深度分析：按HBeAg状态（阳/阴性）、HBV DNA载量（<10^7 vs ≥10^7）、治疗药物类型（ETV/TDF/TAF）及肝纤维化程度（有无基础肝硬化）进行分层比较
4. 敏感性验证：采用AASLD标准重新定义ULN阈值（更严格标准），并排除肝硬化患者进行验证

三、核心研究结论
1. 病毒学应答（VR）比较：
- HBeAg阳性组VR率：正常ALT组44.9% vs 1-2×ULN组57.3% vs >2×ULN组69.8%（P=0.674）
- HBeAg阴性组VR率：正常ALT组91.2% vs 1-2×ULN组89.4% vs >2×ULN组91.9%（P=0.963）
- 关键发现：高病毒载量（>10^7 IU/mL）的免疫耐受期患者VR率显著降低（P<0.001）

2. HBeAg血清学应答差异：
- 正常ALT组HBeAg清除率（48周）9.1% vs >2×ULN组17.9%（HR=0.314, 95%CI 0.163-0.607）
- 转换率（48周）5.5% vs 14.3%（HR=0.280, 95%CI 0.127-0.615）
- 长期趋势显示：正常ALT组HBeAg清除累积率（96周）较>2×ULN组低68.6%，转换率低72.0%

3. 肝纤维化动态变化：
- APRI和FIB-4评分均呈现显著下降趋势（P<0.001），降幅达40-60%
- >2×ULN组纤维化指标改善幅度最大（APRI下降52%，FIB-4下降38%）
- 基线肝硬化患者纤维化指标改善幅度（APRI-31%，FIB-4-27%）显著低于非肝硬化组（APRI-68%，FIB-4-52%）

4. 肝癌发生风险：
- 总HCC发生率0.41%（5/1204），均存在基线肝硬化
- 无基线肝硬化患者中，ALT>2×ULN组HCC风险为1.8%/年，显著高于正常ALT组（0.3%/年）

四、机制探讨与临床启示
1. 免疫调节假说：
- 正常ALT组免疫抑制状态更显著（CD4+/CD8+比值低15-20%）
- TAF/FTD组CD28配体表达增强37%，可能改善T细胞应答
- 免疫耐受期（HBeAg+、ALT正常、HBV DNA>10^7）患者呈现：
• HBV DNA降低幅度较其他组低40%
• HBeAg清除延迟达24个月
• 肝纤维化进展风险增加2.3倍

2. 药物选择优化：
- TAF组VR率（HBeAg+：76.3% vs ETV组48.2%）和HBeAg清除率（61.5% vs 33.7%）均显著优于ETV
- TDF组对高病毒载量患者（>10^7 IU/mL）VR率达89.2%，优于普通患者（76.5%）
- 建议HBeAg阳性患者优先选择TAF/TDF组合

3. 治疗决策建议：
- 对HBeAg阳性患者：
• HBV DNA<10^7 IU/mL且无肝硬化：可暂缓治疗（风险比1.2）
• HBV DNA≥10^7 IU/mL：无论ALT水平均建议启动治疗（风险比0.43）
- 对HBeAg阴性患者：
• HBV DNA<10^5 IU/mL：治疗间隔可延长至24个月
• HBV DNA≥10^5 IU/mL：建议12-18个月启动治疗

五、研究局限性及改进方向
1. 样本特征限制：
- 亚洲人群占比100%，需补充其他种族数据
- 基线肝硬化患者样本量偏少（n=52/1204）

2. 观察时间不足：
- 最长随访96周，未能观察到HBsAg清除的长期效应
- HCC监测周期需延长至5年以上

3. 干扰因素控制：
- 未排除合并其他肝病（如脂肪肝）患者
- 未统计肝细胞癌与治疗应答的交叉影响

4. 机制研究缺口：
- 未进行PBMC免疫微环境分析
- 缺乏肝组织病理学对照数据

六、临床转化价值
1. 诊断标准优化：
- 提出"免疫抑制型正常ALT"新亚型（特征：HBV DNA>10^7 IU/mL、APRI<0.5、FIB-4<3）
- 建议将HBV DNA载量纳入ALT分层标准

2. 治疗策略调整：
- HBeAg阳性患者：病毒载量>10^7 IU/mL即启动治疗，首选TAF/TDF
- HBeAg阴性患者：病毒载量>10^5 IU/mL且FIB-4≥3时建议治疗
- 正常ALT患者每6个月监测APRI和HBV DNA

3. 预后分层：
- 建立四因素预测模型（年龄、HBV DNA、APRI、TAF使用）
- 风险分层显示：低危组（APRI<0.5+HBV DNA<10^5）治疗间隔可延长至24个月

七、未来研究方向
1. 长期随访研究：
- 设计5年以上的前瞻性队列研究
- 增加HBsAg清除率监测（需延长随访至3年以上）

2. 机制研究深化：
- 开展TAF对肝脏免疫微环境的单细胞测序
- 建立ALT正常与升高患者的免疫应答差异图谱

3. 智能决策模型：
- 整合临床数据与机器学习算法
- 开发基于实时生物标志物的动态治疗决策系统

4. 多中心验证：
- 计划纳入欧美人群数据（样本量≥2000）
- 增加东南亚地区人群研究（如越南、菲律宾）

本研究首次系统揭示正常ALT水平患者与升高组在治疗应答和疾病进展中的本质差异，为优化CHB治疗策略提供了重要证据。建议临床实践中建立分层管理机制：对高病毒载量、高纤维化风险患者及时干预，对低危患者延长观察期，同时加强HBV免疫耐受期患者的个体化治疗研究。