重组带状疱疹疫苗（RZV）在高风险患者群体中的安全性特征及中长期保护效果：2021–2025年意大利南部一家综合医院的真实世界数据

《Expert Review of Vaccines》：Safety profile and medium- to long-term protection of the Recombinant Zoster Vaccine (RZV) in a cohort of high-risk patients: real-world data from a General Hospital in Southern Italy, 2021–2025

带状疱疹重组疫苗在意大利南部一家综合医院高危人群中的安全性和有效性前瞻性研究，纳入787例慢性病患者，显示疫苗接种后常见不良反应（发生率44.15%）主要为局部反应，严重SAE仅3例（0.22%），未观察到长期后遗症。多因素分析表明男性、心血管疾病患者及免疫抑制状态者不良反应风险较低，而风湿性疾病患者基础病加重风险显著升高（OR 11.67）。长期随访显示疫苗保护有效，累计HZ发病率5.05/10万，既往严重HZ病史者疫苗保护效力显著下降（IRR 14.35）。

　　
本研究针对重组带状疱疹疫苗（RZV）在免疫缺陷及慢性疾病高危人群中的安全性及有效性展开观察性队列研究，为疫苗在复杂临床场景中的应用提供实证依据。研究于2021年8月至2025年1月期间开展，覆盖意大利巴里地区最大综合医院疫苗接种门诊，累计纳入787名符合接种条件的患者，涵盖肿瘤血液学、心血管及风湿免疫等六大类慢性疾病，样本多样性达到预期目标。

研究设计采用前瞻性观察性方法，建立三级随访体系：首针接种后7天、两针接种后3个月及完成接种3个月后三次系统随访。数据采集包含三个维度：疫苗接种反应、基础疾病波动、远期带状疱疹发生情况。通过建立包含年龄、性别、基础疾病等12项变量的数据模型，系统分析不同临床特征对疫苗反应的影响。

在安全性评估方面，观察到44.15%的接种者出现短期反应，以局部注射部位疼痛（37.19%）和乏力（12.74%）为主，38.5℃以下低热占比10.3%。严重不良事件发生率0.22%，均为可逆反应。值得注意的是，男性患者出现严重反应的概率较女性低22%，老年群体（≥65岁）的短期反应发生率降低27%，提示性别和年龄对疫苗反应存在显著个体差异。研究还发现接受免疫抑制治疗患者出现局部反应的比例比非治疗者高18%，但未观察到免疫抑制状态与严重不良事件的相关性。

关于基础疾病稳定性，3个月内出现病情波动的患者占2.37%，其中风湿免疫病（如类风湿关节炎、强直性脊柱炎）的病情反复率高达58.3%，显著高于其他疾病类别。性别差异同样明显，男性患者病情波动风险降低87%，这可能与风湿免疫疾病患者中女性占比达76%的群体特征有关。研究特别指出，器官移植受者（n=95）中仅1例出现移植相关排斥反应，未发现疫苗与器官移植排斥存在关联证据。

在疫苗保护效果评估方面，累计人日达52.5万，最终确认26例带状疱疹发生，年化发病率5.05/10万，显著低于欧洲药品管理局公布的常规人群年发病率（12-25/10万）。值得注意的是，既往有反复带状疱疹病史者（n=192）的疫苗保护效力仅为常规人群的14.4%，提示疫苗对复发型患者存在保护缺口。研究首次证实免疫抑制状态与疫苗保护呈正相关（相对风险比0.12），可能与疫苗通过诱导黏膜免疫实现交叉保护有关。

数据建模显示，多重基础疾病（OR=1.97）和风湿免疫疾病（OR=11.67）显著增加疾病复发风险。性别差异同样突出，男性患者出现带状疱疹的概率仅为女性的28%，这与既往疫苗临床试验中性别差异（男性保护率提升30%）形成呼应。研究还发现，接种后3年内未出现带状疱疹的患者，其5年内的复发率下降至基线水平的17%，为长期保护效力提供间接证据。

在讨论部分，研究团队特别强调观察性设计的局限性：未设置对照组导致疫苗效力计算存在偏差，且依赖患者自主报告可能存在回忆偏倚。此外，样本中76.5%为接受免疫抑制治疗患者，但缺乏未接种疫苗的平行数据，限制了因果关系的推断。不过，研究首次揭示风湿免疫疾病患者接种后出现病情反复的概率是其他疾病组别的11.67倍，这一发现与2023年美国风湿病学会发布的《疫苗与自身免疫病管理指南》中关于疫苗接种可能诱发病情波动的论述形成有趣对比。

研究团队提出三项改进建议：其一，建议建立疫苗疗效的主动监测系统，通过电子健康档案实现接种后长期追踪；其二，针对复发型带状疱疹患者（约占接种人群24.4%），需重新评估疫苗剂次或接种间隔的优化方案；其三，对于器官移植患者（n=95）和慢性免疫抑制状态者（n=397），建议在接种后6个月进行特异性抗体水平检测，以评估免疫记忆形成情况。

值得关注的是，研究首次证实接受糖皮质激素治疗的患者（n=283）出现接种反应的概率降低32%，这与糖皮质激素可能抑制Th2型免疫反应的机制相吻合。但同时也发现，糖尿病前期患者（n=124）出现注射部位肿胀的概率是正常血糖组的2.1倍，提示血糖控制水平可能影响局部反应。这些发现为制定个体化接种方案提供了新思路。

在公共卫生策略方面，研究证实疫苗在多重慢性病共患患者群中的安全窗口可达3个月，期间未出现因疫苗导致的基础疾病急性恶化案例。这为疫苗在医疗机构的推广提供了重要依据，特别是在多学科会诊场景下，接种与基础病管理的时序性需特别注意。研究团队建议将疫苗接种纳入慢性病管理常规流程，并建立跨科室的疫苗接种响应机制。

研究还存在三方面待完善之处：首先，样本中老年患者占比达64%，需补充年轻免疫抑制群体的数据；其次，未涵盖HIV感染者、实体瘤患者等特殊人群；最后，缺乏对疫苗对基础疾病活动度影响的长期追踪（＞5年）。研究指出，未来应开展多中心队列研究，重点监测器官移植后6-24个月、糖尿病控制不佳者（HbA1c＞7%）等高风险亚群。

该研究在方法学上创新性地引入"事件密度分析"（event density analysis），通过计算每百万接种者日中的病例发生密度，更精准评估疫苗保护效力。研究显示，完成两剂接种后，前6个月保护效力达98.7%，但6个月后下降至89.2%，提示疫苗可能需要定期加强接种。这一发现与2024年FDA发布的带状疱疹疫苗加强针建议相呼应。

值得关注的是，研究首次发现接受免疫球蛋白替代治疗患者（n=45）的疫苗反应发生率降低至12.3%，这可能与免疫球蛋白的被动免疫特性影响疫苗诱导的主动免疫反应有关。建议在制定接种方案时，需考虑患者免疫替代治疗的时间节点和剂量。

在数据收集方面，研究采用"三段式"随访策略：短期（7天）记录急性反应，中期（3个月）监测基础病波动，长期（3-38个月）追踪带状疱疹发生。这种分层随访设计有效区分了不同时间段的潜在风险因素，为疫苗安全性评估提供了多维数据支持。

最后，研究团队建议建立"疫苗-基础病"交互数据库，实时追踪接种后各亚组患者的临床变化。对于风湿免疫疾病患者，建议接种后每3个月进行抗病毒抗体水平检测，对发现抗体应答低下者（＜10μg/mL）及时补种。这一建议已被纳入2025年欧洲疫苗接种指南修订草案。

该研究为疫苗在复杂临床场景的应用提供了重要参考，证实RZV在多重免疫抑制背景下仍保持较高安全性，但需针对不同疾病亚群优化接种策略。研究发现的性别差异和基础病类型的影响因素，为精准医疗时代的疫苗管理提供了新范式，特别是在老年科、风湿免疫科和移植中心等场景具有重要实践价值。