共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）基因的改变作为对免疫检查点抑制剂反应的生物标志物

《Immunotherapy》：Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) gene alterations as biomarkers of response to immune checkpoint inhibitors

本研究探讨ATM基因突变与免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效及潜在分子机制的关系。通过分析TMB和MSK-CORD队列发现，ATM突变患者中位生存期显著延长（34 vs. 18-24个月，p<0.05），且TCGA队列显示其新抗原负荷更高，提示ATM突变可能增强免疫原性。结论为ATM突变或影响ICIs响应，需进一步验证。

　　

摘要

目的

共济失调毛细血管扩张症相关基因（ATM）的分子突变属于DNA损伤修复（DDR）基因，这类突变会增加患癌症的风险，但其与免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应之间的关联尚不明确。我们在两个接受ICIs治疗的队列中探讨了ATM突变与治疗反应之间的关系，并尝试寻找可能的分子机制。

材料与方法

基因组数据来源于cBioPortal（https://www.cbioportal.org/）。接受ICIs治疗的患者来自两个队列：肿瘤突变负担（TMB）队列（n = 1661例）和MSK-CORD队列（n = 3341例）。生存分析采用Kaplan–Meier方法，并通过对数秩检验进行统计。TCGA队列用于评估新抗原负荷和预测的免疫原性突变。

结果

在TMB队列和免疫治疗队列中，DDR突变型患者的总生存期（mOS）显著长于DDR野生型（WT）患者（分别为34个月 vs 17个月，p = 0.00014）；ATM突变型患者的总生存期也显著长于ATM野生型患者（分别为40个月 vs 18个月，p = 0.0394）。在MSK-CORD队列中，ATM突变型患者的总生存期同样长于ATM野生型患者（34个月 vs 24个月，p < 0.001）。在TCGA队列中，ATM突变型患者具有更多的预测免疫原性突变。

结论

我们的研究表明，ATM突变状态与更长的总生存期相关，并且这些患者具有更多的预测免疫原性突变。我们的研究结果更多属于假设性发现，需要在前瞻性试验中进一步验证。