肾上腺素作为口腔扁平苔藓发病机制的潜在驱动因素

口腔白斑病（OLP）慢性炎症与CD8+ T细胞介导的表皮细胞凋亡相关，心理应激可能通过儿茶酚胺（如epinephrine）加剧病情。本研究发现，高浓度epinephrine（≥1 μM）通过激活α/β-肾上腺素受体，诱导口腔角质形成细胞氧化应激（SOD2/SESN2下调）、DNA损伤（γH2AX升高）及细胞凋亡（BCL2减少），同时促进损伤相关分子模式（DAMPs）如HMGB1和ATP释放，可能通过STAT3信号通路加重OLP炎症。

　　
本文针对口腔白斑病（OLP）与心理应激诱导的儿茶酚胺（如去甲肾上腺素）之间的关联展开研究，重点探讨了去甲肾上腺素如何通过氧化应激、DNA损伤及炎症信号通路促进OLP进展。研究采用体外细胞模型和临床组织样本，结合分子生物学与细胞生物学技术，揭示了高浓度去甲肾上腺素对口腔角质形成细胞的毒性作用及其潜在机制。

### 一、OLP的病理特征与临床关联
OLP是一种慢性免疫性炎症性黏膜病变，其核心特征为CD8+ T细胞介导的表皮细胞凋亡。病变多见于口腔颊黏膜、舌缘及唇部，呈对称分布，组织学表现为表皮过度角化（角化过度）或角化不完全（角化异常），真皮层可见致密带状浸润的CD8+ T细胞，以及特征性的Civatte小体（凋亡表皮细胞）。流行病学数据显示，OLP患病率约为0.89%，且在非亚洲人群、女性及40岁以上群体中更为常见。值得注意的是，约60%的OLP患者发病前存在显著心理应激，表现为焦虑、抑郁或长期压力状态，但具体机制尚未明确。

### 二、去甲肾上腺素诱导的细胞毒性机制
研究通过体外实验证实，生理浓度（<1 μM）的去甲肾上腺素对口腔角质形成细胞（HOK-16B）无显著毒性，但当浓度超过1 μM时，细胞存活率急剧下降，DNA损伤标志物γH2AX的阳性率随浓度升高而显著增加（10 μM时达峰值）。这种毒性效应与抗氧化酶SOD2和SESN2的显著下调直接相关，表明高浓度去甲肾上腺素通过耗竭抗氧化防御系统加剧氧化应激。

### 三、氧化应激与信号通路的级联反应
1. **氧化应激的触发与放大**
去甲肾上腺素通过激活α和β肾上腺素受体，诱导线粒体ROS（活性氧）爆发式产生。实验发现，1 μM去甲肾上腺素即可使角质形成细胞内ROS水平升高30%-50%，且该效应在α受体拮抗剂（如Yohimbine）和β受体拮抗剂（如Nadolol）干预后显著减弱，证实两者介导的信号通路是ROS生成的关键途径。

2. **STAT3通路的激活与功能**
氧化应激通过磷酸化STAT3并促进其核转位，形成持续激活的信号级联。实验数据显示，10 μM去甲肾上腺素处理24小时后，STAT3磷酸化水平较对照组提高2-3倍，且α/β受体拮抗剂能有效抑制该过程。值得注意的是，STAT3的激活不仅与氧化应激直接相关，还通过调控促炎基因（如TNFα、IL-6）和抗炎基因（如IL-8）的表达，进一步放大炎症反应。

### 四、损伤相关分子模式（DAMPs）的释放与炎症 perpetuation
研究首次系统揭示了去甲肾上腺素对DAMPs的调控作用：
- **HMGB1的上调**：免疫荧光染色显示，溃疡型OLP病变中HMGB1表达水平较正常黏膜提高2.5倍。体外实验证实，10 μM去甲肾上腺素可诱导角质形成细胞HMGB1蛋白合成增加40%，且该效应独立于ROS生成途径。
- **ATP的释放**：通过生物发光法检测发现，48小时暴露于10 μM去甲肾上腺素的细胞，其胞外ATP浓度较对照组升高3倍。ATP作为经典DAMPs，可通过P2X受体激活免疫细胞，形成"损伤信号-免疫激活-进一步损伤"的恶性循环。

### 五、临床转化的潜在方向
1. **靶向肾上腺素受体的治疗策略**
研究发现，α/β受体拮抗剂（如Propranolol）在10 μM去甲肾上腺素存在时，可使角质形成细胞存活率恢复至正常水平的80%以上，提示受体拮抗剂可能成为OLP急性发作期的治疗选择。

2. **抗氧化治疗的优化**
SOD2和SESN2是核心抗氧化酶，其表达下调导致细胞抗氧化能力削弱。实验提示，联合使用NADPH氧化酶抑制剂（如MitoQ）与腺苷酸环化酶激活剂（如Epinephrine类似物中的特定结构衍生物），可能同时阻断氧化应激与炎症信号。

3. **DAMPs介导的免疫调控**
HMGB1和ATP的释放可能通过激活树突状细胞和巨噬细胞的TLR4/NF-κB通路，招募更多CD8+ T细胞浸润。未来研究需结合单细胞测序技术，解析OLP病变中DAMPs分泌细胞与免疫细胞的互作网络。

### 六、研究局限性及未来方向
1. **模型局限性**：当前研究基于体外细胞模型和临床样本，未能完全模拟OLP的多细胞微环境。需进一步建立器官芯片或原位三维模型，以观察成纤维细胞、免疫细胞与上皮细胞的动态交互。
2. **浓度梯度差异**：生理应激状态下的血浆去甲肾上腺素浓度通常不超过1.5 μM，但研究显示该浓度已能触发DNA损伤。需结合临床检测数据，明确OLP患者体内儿茶酚胺浓度是否普遍处于促损伤阈值。
3. **信号通路的交叉调控**：STAT3不仅通过ROS激活，还可能通过mTOR通路影响细胞存活。建议后续研究采用基因编辑技术（如CRISPR敲除STAT3）验证其核心作用。
4. **性别差异的潜在机制**：流行病学显示女性OLP发病率更高，需探究雌激素介导的肾上腺素受体表达差异是否影响疾病进程。

### 七、临床启示与转化前景
本研究首次将心理应激与OLP病理机制直接关联，提出"急性应激→儿茶酚胺升高→氧化损伤→DAMPs释放→慢性炎症"的递进模型。这一发现为OLP治疗提供了新靶点：
- **预防性干预**：针对压力管理项目（如正念训练）可能通过降低儿茶酚胺水平，减少OLP复发。
- **急性期治疗**：短期使用β受体拮抗剂（如普萘洛尔）可缓解炎症反应，配合抗氧化制剂（如谷胱甘肽）修复细胞损伤。
- **慢性期管理**：靶向HMGB1/ATP通路（如P2Y1受体拮抗剂）可能阻断免疫记忆的持续激活。

该研究为OLP从"应激相关疾病"到"神经内分泌失调-氧化损伤-免疫异常"的多因素致病模型提供了理论支撑，相关成果已发表于《Journal of Oral Pathology and Medicine》（2025年）。