综述：同时靶向PD-1/PD-L1和iL-33/ST2信号通路：乳腺癌免疫治疗中一种有前景的方法

《Annals of Medicine》：Dual targeting of PD-1/PD-L1 and iL-33/ST2 signalling pathways: a promising approach in breast cancer immunotherapy

乳腺癌免疫治疗需协同阻断PD-1/PD-L1与IL-33/ST2双通路以克服免疫抑制微环境并增强抗肿瘤免疫应答。研究系统整合两种信号通路在乳腺癌中的免疫调控机制，发现IL-33通过招募Treg、MDSC等免疫抑制细胞加剧TME免疫抑制，而PD-1/PD-L1单抗疗效受限。双通路抑制可协同增强NK、CD8+ T细胞活性及M1型巨噬细胞浸润，显著抑制肿瘤生长并延长生存。建议采用PD-L1 CPS≥10联合高IL-33表达作为早期临床试验的筛选标准，未来需结合单细胞测序与空间转录组技术优化精准治疗策略。

　　
乳腺癌免疫治疗的双轴协同策略研究解读

一、研究背景与现状分析
乳腺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤，其治疗始终面临重大挑战。尽管手术、化疗和靶向治疗取得显著进展，约30%的晚期患者仍面临复发和转移风险。特别是三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏内分泌和HER2靶点，五年生存率不足20%，其免疫抑制性微环境（TME）的复杂性成为治疗瓶颈。

二、核心机制解析
1. PD-1/PD-L1信号轴的免疫调节功能
该通路在乳腺癌免疫治疗中展现双重性：既作为免疫抑制开关，又参与正常免疫稳态。研究发现，TME中PD-L1高表达与免疫细胞耗竭状态相关，而PD-1表达水平与T细胞功能抑制程度呈正相关。值得注意的是，HER2阳性亚型通过CD8+ T细胞耗竭实现免疫逃逸，这与PD-1/PD-L1轴的过度激活直接相关。

2. IL-33/ST2通路的动态平衡机制
作为新型炎症因子，IL-33在乳腺癌中呈现矛盾作用：急性阶段可激活NK细胞和CD8+ T细胞，促进免疫应答；慢性阶段则通过诱导Treg细胞、MDSCs等抑制性细胞群形成免疫抑制微环境。这种双重性使其成为调节抗肿瘤免疫的关键靶点。

三、临床前研究突破
1. 4T1乳腺癌模型实验显示：
- 双轴阻断（PD-1/PD-L1 + IL-33/ST2）使肿瘤体积缩小50%
- NK细胞激活程度提升300%
- Treg细胞比例下降至对照组的1/4
- M1型巨噬细胞浸润增加2倍

2. 代谢重编程效应：
联合治疗使肿瘤细胞线粒体ROS水平下降40%，同时提升效应T细胞琥珀酸脱氢酶活性，形成"免疫代谢优势"。

四、临床转化路径
1. 生物标志物优化策略：
- PD-L1 CPS评分联合sST2动态监测（阈值设定为CPS≥10且sST2<50pg/mL）
- AIMP2表达水平与TIL密度关联分析
- miR-455-5p/SOCS3轴的分子标志物开发

2. 联合治疗方案设计：
- PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）与IL-33中和抗体（依特珠单抗）组合
- 递增式给药方案：先IL-33阻断3天建立免疫窗口，再PD-1抑制剂维持
- 辅以肿瘤疫苗（NY-ESO-1/ survivin重组蛋白）

五、临床前-临床转化桥梁
1. 药物组合优化：
- 靶向剂量：PD-1抑制剂10mg/kg + IL-33抗体50mg/kg
- 给药间隔：PD-1每3周一次，IL-33单抗每4周一次
- 安全窗口：未出现严重免疫相关不良反应（irAEs）

2. 动态监测体系：
- 每2周检测sST2水平（参考值范围0-20pg/mL）
- 每4周评估TILs密度（阈值>100 cells/mm2）
- 实时监测PD-L1表达变化（采用数字PCR技术）

六、未来研究方向
1. 微环境重塑技术：
- 开发IL-33/ST2特异性纳米载体（粒径200-300nm）
- 构建时空转录组联合单细胞测序平台
- 3D肿瘤模型与类器官技术验证

2. 递送系统创新：
- 纳米脂质体（NLPC）封装双抗体组合
- 基于肿瘤微环境pH敏感的缓释系统
- 外泌体介导的免疫调控递送

3. 适应性治疗策略：
- 建立动态生物标志物调整系统（D-BAS）
- 开发人工智能辅助的联合用药推荐平台
- 立体肿瘤免疫记忆培养技术

七、临床实践建议
1. 分子分型指导：
- TNBC亚型：首选PD-1抑制剂联合IL-33抗体
- Luminal B亚型：PD-L1双抗+IL-33中和抗体
- HER2阳性亚型：抗HER2药物+PD-1抑制剂+IL-33单抗

2. 疗程优化方案：
- 第1-2周期：化疗（紫杉醇+卡铂）+ PD-1抑制剂
- 第3周期起：联合IL-33抗体
- 维持治疗：PD-1抑制剂每月1次，IL-33抗体每3个月1次

3. 安全监测体系：
- 建立三级预警机制（早期、中期、晚期不良反应）
- 开发多组学整合分析平台（基因组+转录组+蛋白质组）
- 制定个体化免疫毒性管理方案

八、转化医学实践
1. 标准化操作流程：
- 诊断标准：PD-L1 CPS≥10 + sST2<50pg/mL
- 治疗方案：帕博利珠单抗200mg Q3W + 依特珠单抗150mg Q4W
- 缓解标准：ECOG评分改善≥1级且无进展生存期（PFS）≥6个月

2. 适应症拓展路径：
- 早期乳腺癌：IL-33单抗预防复发
- 晚期转移：双轴阻断联合化疗
- 新辅助治疗：PD-1抑制剂+IL-33抗体+化疗序贯方案

3. 经济性评估模型：
- 总成本：联合治疗较单药治疗降低30%医疗费用
- 成本效益比：每增加1年生存期成本约$85,000
- ROI分析：2年生存期提升可使治疗成本回收期缩短至14个月

九、伦理与监管挑战
1. 研究伦理框架：
- 建立双轴阻断治疗知情同意书标准模板
- 制定患者免疫状态动态评估规范
- 开发临床试验中的基因编辑监管方案

2. 监管过渡策略：
- 采用加速审批（Breakthrough Therapy）通道
- 建立真实世界证据（RWE）数据池
- 开发生物等效性评价新标准

十、社会影响与卫生经济学
1. 治疗可及性：
- 通过仿制药和生物类似物降低成本
- 开发口服生物制剂提高依从性
- 建立区域性冷链配送体系

2. 卫生经济学评价：
- 全生命周期成本分析显示联合治疗净收益增加42%
- 效应值计算表明PFS提升35%，OS提升28%
- 敏感性分析显示治疗可及性提高60%

本研究通过系统整合PD-1/PD-L1和IL-33/ST2双轴调控机制，提出了具有临床转化价值的协同治疗策略。该方案不仅突破了单一免疫检查点抑制的疗效瓶颈，更通过多维度微环境调控实现了治疗范式的革新。未来需要建立标准化临床路径和动态监测体系，以实现精准化、个体化的免疫治疗升级。