低剂量阿司匹林在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型心肌梗死患者中的评估研究方案（LEAST）：一项多中心、双盲、随机对照临床试验

《Annals of Medicine》：Study protocol for low-dose evaluation of aspirin in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention (LEAST): a multicenter, double-blind, randomized controlled clinical trial

LEAST试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较50mg/d低剂量阿司匹林与100mg/d标准剂量阿司匹林联合替格瑞洛治疗中国STEMI患者PCI后的疗效与安全性，主要终点为12个月复合缺血事件，关键次要终点为BARC 3或5型大出血。

　　
该研究旨在探讨东亚人群急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后双联抗血小板疗法（DAPT）中阿司匹林维持剂量的优化方案。研究通过多中心随机对照试验，比较标准剂量（100mg/d）与低剂量（50mg/d）阿司匹林联合替格瑞洛（90mg bid）的疗效与安全性差异，为东亚人群制定个体化抗血小板策略提供依据。

研究背景显示，尽管替格瑞洛在PLATO试验中证实优于氯吡格雷，但阿司匹林剂量仍存在争议。东亚人群在标准DAPT方案下呈现独特的"出血悖论"：虽然抗血小板疗效更优，但出血风险显著高于西方人群。这种差异可能与遗传代谢特征（如CYP2C19基因多态性）、血小板功能异常（如高反应性血小板聚集）及BMI相关凝血因子变化等因素相关。现有指南多基于西方人群数据，未充分考虑东亚人群的出血敏感性差异。

研究采用分层随机化方法，根据年龄（≤65岁 vs >65岁）和血管分布（单支/多支血管病变）进行分组，确保样本代表性。试验药物由中华制药生产，经FDA和EDQM认证，确保质量一致性。主要终点为12个月时复合缺血事件（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中、缺血驱动性靶血管血运重建），采用非劣效性检验（绝对差值1.5%）。关键次要终点为严重出血事件（BARC 3/5型），设定为超优性检验（p<0.05）。

在统计学设计上，采用分层回归模型控制基线协变量（包括糖尿病、高血压、BMI、肝肾功能等），同时进行敏感性分析以验证结果稳健性。研究特别强调真实世界数据采集，通过电子健康记录系统自动抓取关键指标，结合结构化电话随访（每3个月1次）和定期门诊复查（1、3、6、9、12个月），确保数据质量。

伦理审查方面，所有参与中心均通过中国医疗器械行业协会认证，研究流程符合赫尔辛基宣言和GCP规范。数据管理采用区块链技术加密的电子病例报告系统（eCRF），设置200余项实时质控规则，确保数据完整性。

临床意义体现在三个层面：首先，若证实低剂量阿司匹林非劣效，可使出血风险降低1.5个百分点（预期值1.7% vs 3.2%），这对东亚患者（出血发生率较西方人群高30-50%）具有显著临床价值。其次，试验创新性地引入"出血风险评分系统"，结合CRUSADE评分和动态血小板计数监测，为个体化剂量调整提供工具。再者，研究首次在STEMI后PCI患者中验证替格瑞洛与阿司匹林剂量组合的协同效应，为新型抗血小板方案开发奠定基础。

技术亮点包括：（1）采用智能分配系统（IWRS）进行实时盲法揭盖，确保随机序列安全；（2）开发多模态出血预警系统，整合实验室指标（INR、血小板计数）、影像学（消化道超声）和临床特征（黑便、牙龈出血）；（3）建立心血管事件自动分类算法，基于自然语言处理技术快速解析电子病历中的关键信息。

研究局限性主要在于单中心种族背景，后续需扩大至东南亚多中心验证。样本量计算基于既往试验数据（TICO、TWILIGHT等），但未充分考虑患者治疗依从性对结果的影响。建议后续研究纳入基因检测（如CYP2C19*2、*3突变型）作为协变量，以提高剂量预测精度。

该试验对临床实践的影响可能体现在：指导东亚患者DAPT方案调整，建议50-75mg/d阿司匹林联合P2Y12抑制剂作为初始治疗，并在6个月后根据出血风险评分评估维持剂量。对指南制定的意义在于可能推动ACI（急性冠脉综合征）管理指南分区域制定，特别是针对东亚人群的出血高风险特征。

在转化医学方面，研究数据将支持开发智能用药系统，该系统能根据患者基线CRUSADE评分、动态出血风险监测和药物基因组学结果，自动生成个体化阿司匹林剂量建议（如50mg/d维持剂量适用于CRUSADE评分≥40且携带CYP2C19弱代谢基因型患者）。此外，研究结果可能影响医保政策，为东亚地区DAPT药物集采购目录调整提供依据。

当前研究已建立多维度数据共享平台，涵盖用药记录、生命体征监测、出血事件影像资料等18类数据源。采用联邦学习技术，允许合作中心在不共享原始数据的情况下进行联合分析，这为后续开展真实世界研究（AWS）奠定了基础。伦理委员会特别批准了"紧急揭盲"机制，当患者出现不可逆大出血时，可在2小时内获得解密信息以启动替代治疗。

未来研究方向应聚焦于：（1）开发基于机器学习的出血风险预测模型，整合实验室指标、影像学特征和遗传数据；（2）探索替格瑞洛与新型抗血小板药物（如夏洛特公司研发的AZD8931）的序贯治疗方案；（3）开展多中心剂量滴定研究，探索个体化阿司匹林剂量范围（如25-100mg/d梯度调整）。

该研究对东亚人群具有特殊意义，因为其出血风险较西方人群高2-3倍，而缺血风险低15-20%。这种风险平衡的偏差，可能源于东亚人群特有的血栓调节机制：如血小板表面PI3Kγ信号通路更敏感，导致ADP受体拮抗剂更易引发出血；同时纤维蛋白溶解系统活性较低，可能影响氯吡格雷疗效。这些机制差异提示，东亚人群可能需要更精细的剂量管理，例如根据体重（如50kg以下患者使用50mg/d）或出血家族史调整阿司匹林剂量。

在质量控制方面，研究建立了三级质控体系：一级质控由AI系统自动完成（如药物剂量核对、随访时间验证）；二级质控由独立数据管理员进行人工复核；三级质控则由外部审计机构每季度进行抽样检查。为确保终点事件一致性，研究特别开发了基于自然语言处理的终点自动判定系统，可同时识别电子病历、影像报告和实验室数据中的相关指标。

从经济学角度分析，若低剂量方案被证实有效，可使平均治疗周期缩短30%，减少约25%的严重出血事件，按当前医疗成本计算，每位患者治疗可节约约$1200（基于美国医疗成本数据）。在东亚人口占比过半（14亿）的背景下，这种成本效益改进具有显著卫生经济学价值。

该试验的注册信息（NCT06756945）显示其已通过国际临床试验注册系统，数据透明度符合《伊斯特林宣言》要求。研究组正在开发开放获取的数据库，允许合规机构在获得伦理批准后访问匿名化数据。这种开放科学模式将促进后续研究，如与TICO试验数据的Meta分析，或与正在进行的TIP occlusion研究（比较替格瑞洛单药与双药方案）的对比分析。

在方法学创新方面，研究首次引入"动态出血风险指数"（DBRI），该指数整合了基线CRUSADE评分、治疗中INR波动、血小板功能检测（如PFA-100测试）和实时生命体征监测数据。模拟显示，DBRI可将出血预测准确率从传统CRUSADE评分的72%提升至89%。该指数已申请国际专利（PCT/2025/XXXXX），未来可能成为DAPT管理的新标准。

该研究对药物研发具有启示意义。试验中使用的中华制药阿司匹林原料药（纯度≥99.8%）表明，本地化供应链可降低30%以上的药品成本。同时，研究发现东亚人群对阿司匹林水解产物（如水杨酸葡萄糖苷）的代谢效率较低，这可能解释为何相同剂量下出血风险较高。基于此，研究组正在开发新型肠溶制剂，通过包裹技术减少胃部首过效应，从而降低出血风险。

在患者教育方面，研究开发了多语言（含粤语、闽南语）用药提醒APP，集成出血症状识别AI。临床试验显示，使用该APP的患者用药依从性提升至92%，出血事件发生率降低40%。这种数字化管理工具可能成为未来DAPT治疗的标准配置。

综上所述，LEAST试验通过严谨的设计方法，首次在东亚STEMI-PCI患者中系统评估阿司匹林剂量对疗效-安全性的影响平衡。其研究成果不仅可能更新区域指南，更将推动抗血小板治疗进入精准医学时代，为全球DAPT管理提供重要参考。后续研究应着重于多组学整合分析（基因组、代谢组、蛋白质组），以建立更全面的个体化治疗模型。