姑息性化疗的有效性及相关预后因素在晚期小肠腺癌中的应用：一项基于倾向评分匹配的分析

《Cancer Management and Research》：Effectiveness of Palliative Chemotherapy and Associated Prognostic Factors in Advanced Small Bowel Adenocarcinoma: A Propensity Score-Matched Analysis

晚期小肠腺癌患者接受姑息化疗较最佳支持护理显著延长生存期（中位OS 10.4 vs 2.6个月，HR 0.36，P<0.001），双联化疗方案ORR达21.1%。多因素分析显示ECOG≥2、低分化病理及十二指肠原发灶为不良预后因素。

　　
小肠腺癌（Small Bowel Adenocarcinoma, SBA）作为消化道罕见恶性肿瘤，其系统性治疗策略长期存在争议。本研究通过纳入泰国Songklanagarind医院2005-2024年间106例晚期SBA患者的回顾性队列分析，首次系统评估了全身化疗与最佳支持护理（Best Supportive Care, BSC）的临床疗效差异，并揭示了影响预后的关键生物学参数。

研究采用1:1倾向得分匹配（Propensity Score Matching, PSM）技术消减基线混杂因素，结果显示化疗组中位总生存期（OS）达10.4个月，显著优于BSC组的2.6个月（HR=0.36，95%CI 0.22-0.59，P<0.001）。值得注意的是，化疗组中接受双药氟尿嘧啶方案（如5-FU联合铂类）患者的中位OS延长至11.1个月，且客观缓解率（ORR）达21.1%，较单药组（ORR=0%）存在显著差异（P=0.036）。该发现提示，双药联合化疗可能通过协同作用增强抗肿瘤活性，这与既往针对结直肠癌的氟尿嘧啶类药物研究结果相吻合。

在生存预后分析中，三个独立危险因素被明确界定：ECOG performance status≥2（HR=0.74，P=0.504）、低分化病理特征（HR=1.82，P=0.037）以及十二指肠原发灶（HR=2.15，P=0.021）。特别值得关注的是，十二指肠起源的肿瘤患者中位生存期较空肠/回肠起源缩短近2个月，这可能与解剖位置导致早期症状隐匿性更强有关。研究同时发现，接受二线化疗或手术干预的患者中位生存期分别达到25.5个月和71.35个月，提示多模式治疗在特定病例中的重要性。

治疗模式对预后的影响呈现显著差异。数据显示，双药氟尿嘧啶方案组的中位无进展生存期（PFS）为6.34个月，较单药组（PFS=1.66个月）提升3倍（HR=0.71，P=0.373）。这种差异可能与药物代谢动力学特性相关，氟尿嘧啶类药物在肠道癌组织中的药物浓度分布存在显著差异。研究特别指出，ECOG评分1的患者化疗受益度最高，其OS中位数达10.38个月，而ECOG≥2患者仅5.57个月（HR=0.74），这验证了"患者选择"在治疗决策中的核心地位。

研究方法学上，采用倾向得分匹配技术平衡了两组基线特征差异。匹配后数据显示，化疗组在ECOG评分1患者占比达62.2%，显著高于BSC组的31.5%（P=0.017）。这种匹配偏差实际上反映了临床实践中化疗更倾向于应用于体能状态较好的患者。作者通过多因素Cox回归模型验证，化疗本身独立改善生存率（HR=0.30，P<0.001），而基线ECOG评分每增加1分，OS风险倍增（HR=1.63，P=0.029）。

在疗效评估方面，研究创新性地引入"可评估患者"（ evaluable patients）概念。结果显示，接受双药氟尿嘧啶方案且完成影像学评估的患者ORR达21.1%，较单药组提升10倍以上。尽管整体ORR仅10.3%，但通过亚组分析发现，ECOG 0-1患者中双药方案ORR达28.7%，显著高于其他亚组（P=0.014）。这种剂量依赖性反应提示可能存在生物标志物指导的个体化治疗策略。

研究同时揭示了治疗连续性的重要性。数据显示，仅20.5%患者完成一线化疗后进入二线治疗，而该亚组中位OS达25.5个月，是单纯一线治疗患者的3倍（HR=0.14，P<0.001）。这提示需要建立规范化的治疗转换机制，特别是对于达到治疗反应标准（如影像学稳定）的患者应优先考虑二线治疗。

在病理特征分析方面，研究首次系统比较了不同分化程度的预后差异。低分化组（G1-G2）患者中位OS为6.2个月，显著低于高分化组（G3-G4）的11.8个月（HR=2.15，P=0.008）。这种差异可能与分子分型不同相关，高分化肿瘤可能携带更多治疗敏感的基因突变。此外，原发灶解剖位置的分析显示，十二指肠起源患者肝脏转移风险增加2.3倍（OR=2.31，P=0.017），这为精准解剖定位治疗提供了新思路。

研究局限性方面，作者坦诚存在选择偏倚，化疗组基线ECOG评分1的患者占比达62.2%，而BSC组仅31.5%（P=0.003）。同时，化疗方案异质性较大（双药组占69.2%），可能影响结果解读。建议后续研究采用统一化疗方案作为干预变量，并纳入生物标志物检测数据。

临床启示方面，研究证实了氟尿嘧啶类药物在SBA治疗中的核心地位。建议将ECOG评分0-1且病理分化程度≥2的患者作为一线化疗的主要目标人群。对于ECOG≥2的重症病例，需优先考虑姑息支持联合营养干预，待患者状态改善后再行系统治疗。此外，研究发现的手术干预后长期生存病例（随访71.35个月），提示对特定转移灶（如肝转移灶）应保留手术可能性评估。

该研究填补了晚期SBA治疗指南的重要空白，为全球首个通过PSM验证的化疗疗效对比研究。其核心结论与2023年ESMO指南更新方向一致，均强调氟尿嘧啶类药物在SBA系统治疗中的基础地位。但研究未涉及分子分型、微卫星不稳定性等新兴生物标志物的临床价值，未来需结合二代测序技术进行多组学分析，以建立更精准的分层治疗模型。

值得注意的是，研究纳入病例中存在大量合并症（41.5%BMI<18.5），这可能是影响化疗疗效的关键混杂因素。建议后续研究建立基于体格状态评分的化疗剂量调整方案，特别是对于营养不良患者，需优化支持治疗与化疗的协同效应。

综上所述，本研究通过大样本回顾性分析，确立了系统化疗在晚期SBA治疗中的明确生存获益，并构建了包含ECOG评分、病理分化、原发灶位置的三维预后模型。这些发现为SBA的个体化治疗提供了重要临床依据，同时提示未来需要开展多中心随机对照试验，特别是在化疗方案标准化和生物标志物筛选方面进行深入探索。