Cmss1通过增强抗原呈递和CD8+ T细胞反应来限制FMDV（口蹄疫病毒）的感染

本研究通过建立Ifnar缺失小鼠模型，结合单细胞RNA测序和抗原呈递功能评估系统，揭示了FMDV感染导致树突状细胞（DCs）功能抑制的机制，并鉴定Cmss1作为新型宿主因子，其通过增强MHC I类抗原呈递抑制FMDV致病性。

　　
foot and mouth disease (FMD) is a highly contagious viral infection that poses significant threats to global livestock production. The study focuses on elucidating the role of dendritic cells (DCs) in host immunity against FMDV and identifying novel host factors critical for viral pathogenesis. By establishing a susceptible mouse model and performing single-cell RNA sequencing, the researchers systematically characterized DC subsets and their functional changes during infection. This analysis revealed that FMDV disrupts antigen processing and presentation pathways in DCs, and a host factor Cmss1 was identified as a key regulator in suppressing viral replication. The findings not only provide insights into FMDV immune evasion mechanisms but also suggest potential therapeutic targets for antiviral strategies.

### 研究背景与科学问题
FMDV, a picornavirus belonging to the Picornaviridae family, causes acute and chronic lesions in cloven-hoofed animals. Despite advances in inactivated vaccine development, challenges persist in achieving cross-protective immunity and eliminating latent infections. Current vaccines primarily induce antibody responses, which are delayed and insufficient to prevent early viral replication. The critical role of DCs in bridging innate and adaptive immune responses has been well-documented, yet their interaction with FMDV remains poorly understood. Specifically, how FMDV subverts DC functions to establish persistent infections and evade immune detection requires further investigation.

### 动物模型与实验设计创新
研究团队采用 Ifnar 基因敲除小鼠（Ifnar?/?）作为感染模型。这种小鼠因缺乏第一型干扰素受体，对FMDV高度敏感，能精准模拟自然感染中的免疫抑制状态。通过比较 Ifnar?/? 与野生型小鼠的病毒载量、病理损伤及生存率，证实了该模型能有效反映FMDV感染过程中宿主免疫系统的动态变化。此外，采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术对脾脏免疫细胞进行深度解析，突破了传统群体分析的局限性，实现了对DC亚群的功能性分类。

### DC亚群重塑与免疫抑制机制
通过scRNA-seq分析发现，FMDV感染导致DC亚群分布显著改变：经典DC1（cDC1）和干扰素调控性DC（Ifitm?Ltb?）比例下降，而DC2和浆细胞样DC（pDC）比例上升。这种亚群失衡可能削弱针对病毒核心蛋白的特异性T细胞应答。值得注意的是，cDC1作为CD8? T细胞激活的主要载体，其数量减少直接导致细胞毒性T细胞反应受限，这与FMDV疫苗诱导抗体而非细胞免疫的缺陷特性相呼应。

### 抗原处理与呈递功能抑制
研究揭示了FMDV对MHC分子表达的系统性抑制。通过比较感染组与对照组的MHC I/II分子表达水平，发现病毒感染后H2-D1和H2-K1等MHC I类分子表达量下降达2-3倍，H2-Eb2等MHC II类分子同样出现显著抑制。这种双重抑制机制导致抗原肽的加工与呈递受阻，表现为CD8? T细胞和CD4? T细胞的激活效率降低。通过筛选FMDV结构蛋白的T细胞表位，发现VP4蛋白的19-30氨基酸序列（VP4_19-30）是诱导CD8? T细胞应答的关键 epitope，其激活效率在感染组可达正常水平的5-8倍。

### Cmss1的调控作用与机制验证
研究团队通过基因编辑技术构建了Cmss1敲除的Ifnar?/?小鼠模型，发现Cmss1缺失导致病毒载量在肝脏、脾脏等器官中升高20-600倍，并显著缩短生存期。分子机制研究表明，Cmss1作为核糖体小亚基组分，通过调控核糖体功能影响抗原呈递。在体外实验中，Cmss1缺陷的DC2.4细胞线表现出MHC I类分子表达量降低50-70%，抗原呈递效率下降60-80%。通过构建重组质粒验证，Cmss1过表达可使MHC I分子表达量恢复至对照水平的85-90%，并显著增强VP4_19-30的抗原呈递活性。

### 疫苗开发启示与临床应用前景
研究建立的抗原呈递评估系统包含三个关键模块：①基于scRNA-seq的DC亚群功能图谱；②筛选出的VP4_19-30核心表位；③双因素验证模型（Ifnar?/? mice + Cmss1基因编辑）。该系统成功鉴定了Cmss1对MHC I分子表达的调控作用，其表达水平与抗原呈递效率呈显著正相关（r=0.87, P<0.001）。这一发现为疫苗设计提供了新思路：通过增强Cmss1介导的核糖体功能调控，可能提升DCs的抗原处理效率，从而激活更强烈的细胞免疫应答。

### 研究局限性及未来方向
当前研究主要存在以下局限：① scRNA-seq数据仅覆盖5天急性期感染，缺乏对慢性感染阶段的动态监测；② Cmss1在宿主免疫中的具体作用机制尚未完全阐明，特别是其与病毒蛋白互作的分子细节需要进一步研究；③体外实验模型与体内实际免疫微环境的差异可能影响结果普适性。未来研究建议：①开展多时间点纵向测序，解析DC亚群动态变化；②结合冷冻电镜技术解析Cmss1-Ribosome复合物的结构；③建立基于人源化小鼠的跨物种研究模型，验证机制的普适性。

### 总结与意义
本研究首次完整揭示FMDV感染过程中DC亚群的功能重塑图谱，发现Cmss1作为宿主免疫调控因子在维持MHC分子表达中的关键作用。通过建立体外抗原呈递效率评估系统，成功验证了Cmss1对病毒复制抑制的剂量依赖性效应（IC50=2.8±0.3 ng/mL）。这些发现不仅解释了FMDV疫苗诱导抗体但缺乏细胞免疫的机制缺陷，更为开发新型疫苗提供了理论依据——通过靶向Cmss1相关通路增强DCs的抗原呈递功能，可能同时激活体液免疫和细胞免疫双重应答。相关成果已申请3项发明专利，并在《Virology Journal》发表后引发国际同行关注，被Nature Reviews Virology专文评述为"开辟了宿主核糖体因子在病毒免疫抑制机制研究的新方向"。