一种应用于镁合金血管支架的自供式一氧化氮涂层能够促进血管内皮的重新形成

《ACTA ICHTHYOLOGICA ET PISCATORIA》：A self-supplying nitric oxide coating on Mg alloy for vascular stents promotes re-endothelialization

本研究开发了一种基于TA-Arg涂层的镁合金支架，通过氢键结合增强eNOS活性，促进内源性NO释放，抑制平滑肌细胞增生和炎症反应，有效改善内皮修复并提高生物安全性。

　　
心血管疾病作为全球健康重大威胁，其治疗技术持续面临挑战。近年来生物可降解镁合金支架因材料特性与临床需求高度契合备受关注，但快速降解导致的血管壁刺激和内皮化延迟问题严重制约其临床应用。针对这一技术瓶颈，中国河南省科学院材料研究所团队（Zhang Zhaoqi等）通过创新表面修饰策略，开发出具有自供体一氧化氮（NO）功能的TA-Arg涂层体系，为解决镁合金支架临床转化难题提供了新思路。

镁合金因其优异的机械性能（弹性模量接近人体动脉）和生物相容性，被认为是理想的血管支架材料。但现有研究显示，植入后前3个月降解速率达每周1-2%，导致支架与血管壁机械界面分离引发血栓风险。传统应对措施如金属离子缓释（铜/锌掺杂）或药物涂层存在双相抑制效应——虽然能延缓降解并抑制平滑肌细胞过度增殖，但会同时抑制内皮祖细胞迁移和增殖，形成"抗增生-促修复"的悖论。这种矛盾在2021年全球心血管疾病死亡数据（达20万例）引发的临床需求激增背景下显得尤为突出。

该团队创新性地将天然抗氧化剂α-硫辛酸（TA）与一氧化氮前体精氨酸（Arg）复合构建新型功能涂层。通过分子动力学模拟证实，TA的羧基与Arg的胍基形成氢键网络（每个涂层单元含8-12个氢键），这种非共价键结合体系展现出独特的优势：既保证了涂层与氟化镁表面（经HF处理形成超亲水界面）的机械结合强度（剥离强度达1.37N/mm2），又维持了TA-Arg聚合物的动态可逆性。体外实验显示，该涂层可使镁合金降解速率降低至传统材料的1/5（数据未公开），同时促进eNOS酶活性提升2.3倍（p<0.01），NO释放量达到生理水平的3-5倍。

核心创新机制在于构建了"前体存储-酶激活-持续释放"的三级协同系统：TA分子通过其疏水核心与内皮细胞膜电位形成疏水相互作用，同时其羧酸基团与细胞质中钙离子形成微环境调控。当血管内皮细胞（ECs）在支架表面定植后，eNOS酶系统通过识别Arg前体并催化生成NO，该过程在病理状态下仍能维持有效催化——当内源性NO前体（如S-nitrosothiols）浓度低于正常值50%时，涂层仍可维持基础NO分泌水平（实验测得静息状态下NO产量达2.1±0.3 μmol·cm?2·h?1）。这种自给自足的NO释放机制突破了传统支架依赖外部供体或金属离子催化的局限。

生物相容性评价显示，该涂层在凝血级联反应中表现出优异的血液相容性（接触角降低至110°±5°，传统PLGA涂层为125°±8°），其表面微纳结构（孔径38±5 nm）完美匹配内皮细胞足突形态（直径35-45 nm），促进细胞黏附和定向迁移。分子机制研究揭示，TA通过激活Nrf2抗氧化通路（HMOX1/NQO1表达量提升4-6倍），在减少炎症因子IL-6（浓度下降62%）的同时，促进ECs增殖（ Ki67阳性率提高至78%）。特别值得注意的是，该涂层通过抑制ferroptosis（SLC7A11/FTH1基因表达下调43%）来调控铁依赖性细胞死亡，这种双重作用机制（NO促修复+抗氧化抗凋亡）显著优于单一通路干预的传统支架。

体内实验（n=32，犬类模型）证实，TA-Arg涂层支架在术后30天实现完全内皮化，而对照组支架在60天仍未形成连续内皮层。血管重构分析显示，涂层支架组的新生血管密度（32±4/mm2）是对照组的2.3倍（p<0.05），且斑块面积缩小57%。影像学监测发现，涂层支架表面炎症细胞浸润减少89%，同时促进血管平滑肌细胞（VSMCs）向内皮表型转化（CD31+CD45-双标记细胞增加4倍）。

该技术突破传统支架表面修饰的三大局限：首先，通过氢键自组装构建的动态涂层（循环次数>10^6次未失效），解决了聚酯类涂层脆性大、易脱落问题；其次，自供体NO系统摆脱了对特定金属离子（如Cu2+）的依赖，避免了金属离子的毒性累积；最后，TA-Arg复合物的热力学稳定性（Tm值达185℃）确保了与支架基体的长期协同作用。

临床转化潜力方面，该涂层技术具有显著成本优势（TA-Arg原料成本比现有PLGA涂层低68%），且制备工艺简单（溶剂-free聚合），适合大规模生产。动物实验显示术后6个月支架完全降解，血管壁重构接近生理状态，而传统DES支架在术后12个月仍存在明显的异物反应区域。这种精准的降解可控性（半衰期约90天）完美匹配血管内皮修复时间窗（术后2-6个月为关键窗口期）。

未来发展方向包括：① 开发多组分智能涂层（如整合VEGF/FGF信号分子）；② 优化表面形貌（仿生微纳结构设计）；③ 建立标准化生物评价体系（ISO 10993-17扩展应用）。该研究为生物可降解支架的产业化提供了关键性技术突破，有望在5年内推动新型镁合金支架的临床审批进程。

这项创新不仅解决了生物可降解支架的核心技术瓶颈，更开创了"自修复涂层"的新范式——通过精确调控细胞微环境（NO浓度、抗氧化状态、铁代谢平衡），实现从材料表面到血管壁结构的系统性修复。其多靶点作用机制（同时影响ECs、VSMCs、血小板活性）为复杂病理生理过程的干预提供了新思路，在糖尿病血管病变、急性冠脉综合征等领域的应用前景广阔。