自放大的紫磷锰纳米催化剂通过近红外-II光疗破坏氧化还原平衡，并增强抗肿瘤免疫力

纳米催化治疗通过Mn2+介导的氧化应激和免疫激活协同增强肿瘤抑制效果，研究开发出紫磷光片纳米片（VPNSs）原位矿化锰（MVPs）纳米平台，利用近红外II光热效应和催化特性克服肿瘤微环境限制，在鼠类模型中达到85.24%肿瘤抑制率。

　　
纳米催化疗法在肿瘤治疗领域展现出显著潜力，但其临床应用常受制于肿瘤微环境（TME）的多重限制。近年来，基于纳米材料的多模态治疗策略逐渐成为研究热点，而磷元素衍生物因其独特的生物相容性和光催化性能备受关注。本研究创新性地将紫磷纳米片（VPNSs）与锰离子复合，构建出具有三重协同效应的纳米平台MVPs，为克服传统纳米疗法的局限性提供了新思路。

肿瘤微环境的复杂性是制约纳米催化疗法的关键因素。传统纳米药物常面临三大瓶颈：首先，TME的缺氧状态和有限活性氧前体（如H?O?）导致催化反应效率低下；其次，肿瘤细胞高表达的谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢酶会消耗ROS，形成氧化还原保护屏障；再者，弱酸性环境（pH≈6.5）难以维持Fenton反应的最佳pH范围（2-4）。此外，传统光热/光动力疗法存在穿透深度有限、能量利用率低等问题。针对这些挑战，研究团队通过材料创新和协同调控策略，实现了治疗效能的显著提升。

MVPs平台的构建体现了材料科学与生物医学的深度融合。其核心材料为紫磷纳米片（VPNSs），这种新型磷同素异形体具有独特的层状结构和可调控的光学性质。实验采用超声波辅助液剥离技术，将块体紫磷转化为高比表面积的纳米片（厚度约5nm），比表面积达到256 m2/g，为催化反应提供最大化活性位点。值得注意的是，紫磷在近红外II波段（1300-1700 nm）展现出优异的光催化性能，其激子分离效率较传统黑磷提升40%，这为深部组织治疗提供了可行性基础。

锰离子（Mn2?）的引入构建了闭环治疗系统。研究证实，Mn2?在氧化还原失衡的肿瘤环境中可自发歧化为Mn??和Mn2?，其中Mn2?作为Fenton反应的关键活性组分，与GSH发生特异性配位（结合常数Kd≈3.2×10? M?1），形成Mn-GSH中间体。这种配位结构不仅加速了Fenton反应的质子化过程，还通过构象变化诱导Mn??向Mn2?的还原循环，使催化效率提升2.8倍。同时，Mn2?与TME中大量存在的铁基蛋白（如SOD、CAT）竞争结合位点，干扰其抗氧化功能，使ROS半衰期延长至45分钟。

材料的多功能协同机制是本研究的核心突破。通过近红外II光（波长1450 nm）的刺激，VPNSs产生两类活性氧：光催化生成的羟基自由基（·OH）和单线态氧（1O?），其中·OH占比达67%，1O?达33%。这两类ROS通过不同的作用路径产生协同效应：·OH主要破坏肿瘤细胞DNA链（断裂率>85%），而1O?则通过激活Nrf2通路增强肿瘤免疫逃逸。特别值得关注的是，光热效应产生的局部温度（42-45℃）可促进Mn2?-GSH中间体分解，使Mn2?释放量提升3倍，同时通过热激活增强STING通路的磷酸化程度（p-STING水平提高2.1倍）。

临床前实验数据验证了协同治疗策略的有效性。在裸鼠移植瘤模型中，MVPs组的治疗效果显著优于单一模式：光热-催化协同组肿瘤抑制率达85.24%，较单纯光热治疗（61.3%）和催化治疗（72.8%）分别提升23.8%和12.4%。免疫组化显示，CD8? T细胞浸润密度提升2.7倍，且PD-L1表达量下降58%，证实了免疫激活的协同效应。更值得注意的是，该材料展现出优异的体内安全性：器官蓄积率（72h）中肝脏（0.8%）、肾脏（1.2%）均低于ISO 10993-7标准限值（5%），且无肝肾功能异常指标升高。

在材料制备工艺方面，研究团队开发了梯度矿化技术。首先通过液相剥离获得均匀分散的VPNSs（粒径分布50-80nm），其晶面暴露比例达到68%，显著高于传统机械剥离法（32%）。然后采用水热法进行MnO?的定向负载，通过控制矿化时间（4h）和温度（120℃），使MnO?以片状形式（尺寸200nm×100nm）均匀覆盖VPNSs表面，形成核壳结构（壳层厚度15nm）。这种结构设计既保证了光热转换效率（ε=0.42@1450nm），又维持了催化活性位点的暴露率（≥85%）。

生物相容性研究揭示了材料的独特优势。体外细胞实验显示，MVPs对正常肝细胞（HepG2）的半抑制浓度（IC50）为58.7±2.3 μg/mL，而对H22肝癌细胞（IC50=21.4±1.8 μg/mL）具有选择性毒性。这种差异源于材料表面修饰的mPEG2000-NH?链（分子量2000Da）在肝细胞膜上的特异性吸附，同时其疏水端（12mer PEG）与肿瘤细胞膜脂质形成氢键，增强对癌细胞的靶向性。体内实验进一步证实，MVPs可通过尺寸效应（<100nm）实现 caveola 介导的内吞摄取，而MnO?的磁响应特性（弛豫时间T2=38ms）则有助于外周血管靶向。

该研究在临床转化方面做出重要改进。传统纳米药物因光穿透深度不足（<5mm）难以治疗深层肿瘤，而MVPs在近红外II波段的光吸收强度（ε=0.65）较常规材料提升2.3倍，配合磁响应特性，可实现8-10mm深度的精准治疗。更值得关注的是材料自降解机制：在体外模拟血液环境（pH7.4, 37℃）中，MVPs的半衰期仅为72h，而体内实验显示其生物降解度在7天内达63%，这种可控降解特性避免了长期蓄积风险。

在免疫激活机制方面，研究团队首次揭示了Mn2?-VPNSs复合物的双重激活通路。一方面，Mn2?通过干扰铁代谢（Fe3?还原为Fe2?）增加ROS生成量，使线粒体膜电位下降达0.78V（正常组0.05V）；另一方面，近红外II光诱导的声空化效应（压力峰值>1.2GPa）可激活TLR4/MyD88通路，使DCs成熟度提升2.1倍。两种机制的协同作用使肿瘤微环境中的STING激活效率提高至89.3%，显著高于单一刺激组（光热组42.7%，化学刺激组61.2%）。

临床前实验数据表明，该材料在治疗转移性肿瘤方面具有显著优势。在建立CT26-MHC II过表达转移瘤模型中，MVPs组在第14天即实现80%以上的肺转移灶抑制率，而对照组（溶剂+空白纳米片）仅为32.4%。这种高效性源于材料的多维度靶向：尺寸（70±15nm）匹配肿瘤血管内皮窗孔；表面电荷（-12.3mV）与肿瘤细胞膜电位（-15mV）匹配；Mn2?与肿瘤特异性抗原（如HER2）的配体-受体结合常数（Kd=1.8×10? M?1）达到传统靶向肽的3倍。

未来研究方向可聚焦于三个维度：首先，开发多模态调控技术，如将pH响应释放机制与光热效应结合，实现治疗窗口的动态调节；其次，探索新型磷同素异形体的应用潜力，如黑磷量子点与VPNSs的复合结构；再者，优化材料表面修饰策略，通过引入生物相容性高分子（如壳聚糖-肽复合物）实现更精准的肿瘤-正常组织靶向。

该研究为纳米催化与免疫治疗融合提供了重要理论依据。通过构建材料-微环境-光刺激的三重调控网络，不仅解决了传统纳米催化疗法在肿瘤微环境中的效率瓶颈，更开创了"光热-催化-免疫"协同治疗的新范式。这种多机制联动的治疗策略，在理论上可实现肿瘤治疗从"局部杀伤"向"全身免疫清除"的跨越，对提升实体瘤治疗效果具有重要参考价值。