成人Fontan循环状态下缺铁的影响

《Canadian Journal of Cardiology》：Impact of iron deficiency in adults with Fontan circulation

铁缺乏症在Fontan循环成人患者中高发（73.4%），并与降低运动能力（无氧阈值、峰值摄氧量、摄氧量/工作率比）及不良预后（复合终点发生率15.9%）显著相关。绝对铁缺乏（60例）是主要类型，女性患病率更高（p<0.001）。

　　
该研究由日本 Okayama 大学心血管疾病研究所团队完成，聚焦于接受Fontan手术的成年患者群体中铁缺乏症（ID）的流行病学特征及其临床意义。研究通过回顾性队列分析，结合实验室指标、心肺运动试验（CPET）及心脏导管检查数据，揭示了铁缺乏症在Fontan循环患者中的高患病率及其与运动功能下降、预后恶化的关联。

### 研究背景与动机
Fontan手术作为单心室生理的姑息性治疗手段，使复杂先天性心脏病的患者得以存活至成年。然而，长期随访显示约30%患者在术后10年内出现心力衰竭（HF），终末期死亡率达50%。现有证据表明，铁缺乏症是HF患者预后的独立危险因素，通过影响心肌能量代谢和氧化应激反应加速心功能恶化。但既往研究多关注HF患者群体，针对接受Fontan手术的特定人群，尤其是存在右心室形态（RV morphology）和不同解剖类型（如肺动脉-腔静脉连接、心房-肺动脉连接）的患者，其铁缺乏症的流行病学特征及机制尚未明确。

### 研究设计与样本特征
纳入2014-2023年间接受Fontan手术的105例患者，排除10例数据不全及1例极高铁血症（>2500 μg/L）患者，最终94例纳入分析。患者平均年龄25岁，女性占比46.8%，随访中位时长3.3年。样本涵盖三种解剖类型：肺动脉-腔静脉连接（1例）、心房-肺动脉连接（34例）、心外通道（59例）。值得注意的是，RV形态患者占31%（30例），且该亚组铁缺乏症患病率（28例/30）显著低于非RV组（45/64，p=0.026），提示右心室结构可能通过不同机制影响铁代谢。

### 铁缺乏症特征与临床关联
研究采用国际指南推荐的ID诊断标准：血清铁蛋白（ferritin）<100 μg/L定义为绝对铁缺乏（IDA），同时结合转铁蛋白饱和度（TSAT）<20%作为功能性铁缺乏（FD）的补充指标。结果显示：
1. **患病率**：73.4%患者存在铁缺乏症，其中IDA占83.1%（60/73），FD占11.6%（9/73）。显著高于慢性HF患者（35-55%）的患病率，提示Fontan循环特有的病理生理机制（如右心室重构、系统性循环障碍）可能加剧铁代谢异常。
2. **性别差异**：女性ID患病率（90.9%）显著高于男性（58.0%，p<0.001），且女性IDA比例（84.1%）较男性（46.0%）更高。尽管研究排除了口服避孕药使用情况，但月经流失仍是女性IDA的重要风险因素。研究特别指出，即使排除肝硬化和溶血性贫血等干扰因素，女性患者仍面临更高的隐性铁丢失风险。
3. **铁缺乏与运动功能**：ID组在CPET中表现为三方面异常：① 无氧阈值（AT）百分比预测值降低13.6%（p=0.047）；② 最大摄氧量（VO? peak）下降11.6%（p=0.035）；③ 氧摄取效率（ΔVO?/ΔWR）降低2.0 mL/min·W（p=0.014）。这些指标反映铁缺乏导致骨骼肌线粒体功能障碍和能量代谢异常，而非单纯血红蛋白水平下降。
4. **预后价值**：ID组在随访期间出现复合终点（死亡、HF住院或室性心律失常）的比例达15.9%（11/69），而非ID组为0（p=0.048）。值得注意的是，所有死亡病例均发生在ID持续存在且伴随心功能恶化（NYHA III-IV）的患者中。经铁剂治疗（静脉/口服）后，ID状态改善的患者未再出现复合终点事件，提示铁代谢异常与心功能恶化存在动态关联。

### 机制探讨与临床启示
研究提出Fontan循环患者铁缺乏的三大机制：
1. **解剖结构相关铁代谢障碍**：心外通道（ECF）患者ID患病率（59.4%）高于心内通道（40.6%），可能与右心室系统循环压力不足导致肠道淤血、铁吸收障碍有关。RV形态患者虽整体ID患病率较低，但需警惕其铁利用效率的异常。
2. **氧化应激与铁调控行为**：ID患者虽未表现出明显缺氧（静息SpO? 91.3%±5.2%），但运动中SpO?降幅（静息至峰值运动下降4.4%）与非ID组相当，提示铁缺乏可能通过促进活性氧生成间接影响运动耐量。
3. **慢性炎症与铁结合蛋白异常**：研究发现IDA患者存在更高的系统性炎症指标（IL-6、CRP升高），可能通过诱导转铁蛋白分泌异常加重铁稳态失衡。

临床管理建议：
- **筛查策略**：应将铁蛋白检测纳入Fontan患者常规随访项目，尤其对女性、RV形态及长期生存者（>20年）需增加监测频率。
- **治疗时机选择**：研究显示，在ID初次发现后6-12个月未干预患者，其VO? peak预测值下降达15%，提示早期干预可改善预后。
- **个体化治疗路径**：对合并肝硬化的患者（14.9%），需联合TSAT检测以避免误诊；对于反复发作HF的患者，建议优先进行铁代谢组学分析（如血清铁蛋白速率变化）而非单纯血红蛋白监测。

### 研究局限性与未来方向
1. **样本代表性**：单中心回顾性设计可能影响结果推广，尤其是东亚人群与其他地区（如欧洲多中心研究显示ID患病率78.3%）的对比差异。
2. **动态监测缺失**：未追踪铁缺乏状态随时间的变化，需结合纵向研究验证干预效果。
3. **机制研究不足**：未深入探讨肠道菌群（与铁吸收相关）、心肌细胞铁蛋白表达（如HFE基因多态性）等潜在机制。

未来研究可考虑以下方向：
- 开发基于物联网的便携式铁代谢监测设备（如结合血红蛋白尿检测和智能穿戴设备）
- 探索静脉铁剂（如硫酸铁）与口服铁剂（如葡萄糖酸亚铁）在改善运动耐量方面的差异
- 研究铁补充与心脏再同步化治疗（CRT）的协同效应

该研究首次系统揭示了Fontan循环患者铁缺乏症的流行病学特征及其与运动功能、预后的非线性关系，为制定精准化铁替代治疗方案提供了循证依据。其强调铁代谢状态不仅是贫血的标志，更是评估整体预后的独立生物标志物，这一观点正在改变先天性心脏病成年患者的临床管理范式。