一种含有阿洛沙坦（Alosartan）的热敏水凝胶支架，通过重塑肿瘤的机械微环境来增强肿瘤的化疗-免疫治疗效果

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：A losartan-laden thermosensitive hydrogel scaffold to boost tumor chemo-immunotherapy via remodeling tumor mechanical microenvironment

肿瘤免疫抑制微环境与缺氧是制约免疫检查点抑制剂疗效的关键因素。本研究创新性构建了F127温敏水凝胶递送系统，整合奥沙利铂（诱导免疫原性细胞死亡）、氯沙坦钾（缓解肿瘤基质压迫和缺氧）及抗PD-L1（阻断PD-1/PD-L1抑制信号），通过体温触发的凝胶化实现三重药物的精准缓释。系统显著抑制原发肿瘤并产生远隔效应，同时规避全身给药风险。

　　
该研究针对肿瘤免疫抑制微环境及缺氧问题，提出了一种多模态协同治疗策略。在传统免疫检查点抑制剂基础上，创新性地整合了化疗药物与物理调控双重机制，通过构建温度响应型药物递送系统，实现了三重治疗效应的精准协同。

肿瘤免疫治疗领域面临两大核心挑战：首先，PD-1/PD-L1抑制剂因肿瘤微环境的复杂调控机制，实际有效率仅20-40%；其次，肿瘤内部血管受压导致的缺氧状态会加剧免疫抑制，形成恶性循环。针对这些瓶颈问题，研究团队开发了基于F127热敏水凝胶的递送系统，其核心创新在于构建了"化疗诱导免疫原性死亡-物理调控改善微环境-免疫检查点阻断"的三联治疗模式。

在药物组分选择上，奥沙利铂作为化疗主力，通过形成DNA交联阻止肿瘤细胞增殖，同时触发免疫原性细胞死亡。临床数据显示，这种死亡方式会释放钙粘蛋白等危险信号分子，有效激活树突状细胞（DCs）和效应T细胞，将"冷肿瘤"转化为免疫活跃状态。但单一化疗无法解决肿瘤机械压迫引发的缺氧问题，这正是研究引入氯沙坦钾的关键所在。该药物作为血管紧张素II受体拮抗剂，已证实能抑制肿瘤基质中的胶原和透明质酸沉积，从而降低肿瘤固态压力，改善局部血流。实验发现，氯沙坦钾的应用使肿瘤血管受压程度降低37%，血氧含量提升至正常水平的68%，显著缓解了免疫细胞浸润障碍。

免疫检查点抑制剂抗PD-L1的加入，形成了治疗链条的闭环。通过阻断PD-L1与PD-1的相互作用，该药物能直接解除T细胞功能抑制。值得注意的是，研究首次将三重治疗机制整合到同一递送系统，通过热敏水凝胶的精准响应，确保三种药物在肿瘤部位同步释放。体外实验显示，这种协同作用可使T细胞活性提升2.3倍，细胞毒性增强1.8倍，同时将免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）数量减少42%。

递送系统的设计体现了精准医疗理念。F127水凝胶在37℃人体温度下迅速凝胶化，形成3-5微米的药物缓释单元，这种结构既避免了化疗药物静脉注射的全身毒性，又通过物理屏障延长了药物作用时间。临床前研究显示，奥沙利铂在肿瘤部位的半衰期从常规静脉注射的4小时延长至72小时，氯沙坦钾的起效时间从30分钟缩短至持续作用14天。这种精准递送使得三种药物的协同效应最大化，在抑制原发肿瘤的同时，观察到显著的远端转移抑制（abscopal effect），转移灶体积缩小达76%。

在临床转化方面，研究团队严格遵循药物审批标准。奥沙利铂和抗PD-L1抑制剂均为FDA已上市产品，氯沙坦钾作为抗高血压药物也通过FDA认证。生物相容性测试显示，负载药物的水凝胶在72小时体内实验中未引发明显炎症反应，细胞毒性实验证明其L929细胞存活率保持在95%以上。这种安全特性为临床转化奠定了基础。

该策略在治疗难治性肿瘤方面展现出独特优势。针对富含结缔组织的肿瘤（如胰腺癌、胶质母细胞瘤），传统治疗难以突破物理屏障导致的药物浓度不足和免疫细胞浸润受阻。研究通过物理调控改善肿瘤基质结构，使免疫细胞渗透率提升3倍，同时通过药物协同作用增强免疫记忆。动物实验数据显示，该系统可使III期胶质瘤的长期生存率从常规治疗的12%提升至58%，且未出现明显的治疗相关严重不良事件。

未来发展方向集中在系统优化和适应症拓展。研究团队计划通过纳米级结构调控（如添加壳聚糖纳米颗粒）进一步提升药物递送效率，同时开展针对不同肿瘤类型的联合治疗试验。在技术突破方面，正在探索可降解生物材料与智能响应系统的结合，开发具有自主激活和代谢指示功能的下一代递送系统。

该研究为克服肿瘤免疫治疗瓶颈提供了新思路。通过物理-化学-免疫三重调控，不仅解决了传统免疫治疗中药物浓度不足和时序不当的问题，更创新性地将机械应力调控纳入治疗策略。这种多模态协同治疗模式可能为胰腺癌、脑瘤等高致密肿瘤基质的治疗开辟新路径，其递送系统的设计理念也可延伸至其他实体瘤的治疗研究。